2023年1月，安斯泰来在ASCO GI 2023会议上公布了CLDN 18.2单抗Zolbetuximab一线治疗晚期胃癌或胃食管交界处（GEJ）腺癌III期SPOTLIGHT研究的详细数据：相比于安慰剂联合mFOLFOX6（奥利沙铂+亚叶酸钙+氟尿嘧啶）组，Zolbetuximab联合mFOLFOX6组患者的中位无进展生存期显著延长（10.61 vs 8.67个月，P=0.0068），中位总生存期（mOS）也得到显著改善（18.23 vs 15.54个月，P=0.0053）[1]。

SPOTLIGHT研究是针对热门靶点CLDN18.2第一个获得成功并公布详细数据的III期临床试验，这个结果就像一束穿过云雾的光，不仅让CLDN 18.2靶点的开发前景变得明朗起来，也给众多投资布局该靶点的企业增强了信心。同时，Zolbetuximab也创造了晚期胃癌一线治疗的全球性临床研究的OS数据新高，给患者和医生提供了更好治疗选择的可能性。

CLDN18.2靶点成药，十年的等待或终将成真

Claudin 18是一种参与维持细胞间粘附及连接的膜蛋白，共包括Claudin 18.1和Claudin 18.2（CLDN 18.2）两种亚型，前者主要表达在正常肺部细胞，后者则仅在胃黏膜已分化的上皮细胞表达[2]。

正常生理条件下，CLDN 18.2几乎不在健康组织中表达，但其在胃癌、胰腺癌、食管癌、卵巢癌、乳腺癌、肺癌等肿瘤中呈高表达或异位激活。研究显示，CLDN 18.2表达呈阳性（定义为40%以上的肿瘤细胞IHC染色强度≥2+）的胃癌约占胃癌的49%-85%[3-6]，而CLDN 18.2高表达胃癌约占胃癌的24%-36%[7-8]。凭借其在胃癌患者中特异性高表达的特点，CLDN 18.2已成为胃癌新药开发的新兴靶标，给胃癌的靶向治疗提供了新思路。

Zolbetuximab是CLDN18.2赛道全球研发进度最快的药物，尽管它在ASCO2013大会上初次亮相的13%[9]的客观缓解率数据略显平平无奇，但还是在行业的无限期待和耐心等待中证明了自己。在ASCO 2016大会上，Zolbetuximab凭借II期FAST研究（NCT01630083）的结果成为最亮眼的黑马，在针对CLDN 18.2高表达（CLDN 18.2 ≥ 70%）的晚期胃癌亚组患者，Zolbetuximab联合EOX（表柔比星+奥利沙铂+卡培他滨）相比EOX可将患者OS延长7.3个月（16.6 vs 9.3 个月，HR=0.44）[10]。此次在更大规模III期SPOTLIGHT研究中取得的18.23个月OS数据毫无疑问更加令人惊喜。

胃癌是一种预后极差的难治性肿瘤，其全球死亡病例数在所有癌症类型中排名第三[11]，而亚洲胃癌发病率和死亡率分别为75.3%和74.8%[12]，均居全球首位。目前临床上针对晚期胃癌的一线治疗药物非常有限且疗效也差强人意，国内外权威指南推荐的一线治疗方案除化疗外，仅有帕博利珠单抗（K药）、纳武利尤单抗（O药）、信迪利单抗和曲妥珠单抗等少数药物。在现有的药物治疗手段下，晚期胃癌（IV期）患者的5年生存率仅为6%-14%，生存期仅为12-13个月[13]。因此，这类胃癌患者亟需更多能够延长生存期的一线治疗方案。Zolbetuximab可谓是应运而生，从它首次亮相ASCO到如今，行业已经经历了10年的等待，CLDN18.2赛道或许也将迎来首个获批上市的药物。

最长OS，为胃癌患者的“多数派”带来福音

HER2是较早被发现可用于胃癌靶向治疗的靶点，由此诞生了第一款胃癌靶向药物曲妥珠单抗，但其仅适用于HER2阳性胃癌患者。不过，胃癌患者中仅12%-20%属于HER2过表达[14-15]，这意味着还有大约80%的HER2阴性胃癌患者无法从曲妥珠单抗获益。直至近两年K药、O药和信迪利单抗相继获批一线治疗HER2阴性胃癌，才给这部分患者带来了化疗以外的药物治疗选择。

PD-L1在胃癌患者中的表达率为43%-59%[16-17]，而CLDN 18.2在胃癌患者中的表达率可以达到49%-85%。因此，以Zolbetuximab为代表的CLDN 18.2药物有望凭借超过18个月的总生存期为胃癌患者中的“多数派”再次带来革命性的治疗方案。

在当前的美国《NCCN临床实践指南：胃癌2022版》中，O药被推荐为HER2阴性胃癌患者首选的一线治疗方案[18]。在中国《CSCO胃癌诊疗指南2022版》中，HER2阴性胃癌患者的一线推荐药物则包括K药、O药和信迪利单抗，但K药仅适用于PD-L1 CPS≥1的患者[19]。

国内外指南推荐的胃癌一线治疗方案

注：FOLFOX为亚叶酸钙+卡培他滨/5-FU+奥利沙铂，XELOX为奥利沙铂+卡培他滨，PF为顺铂+5-FU，DCF为甲地孕酮+5-FU+顺铂+多西紫杉醇，mDCF为5-FU+顺铂+多西紫杉醇

Zolbetuximab被开发用于一线治疗HER2阴性且CLDN 18.2强阳性的局部晚期不可切除或转移性胃癌或胃食管交界处腺癌，虽然尚未获批，但从现有疗法的间接比较来看，如果不考虑入组人数、基线特征、随访时间等差异，Zolbetuximab在改善晚期胃癌患者的OS和PFS方面还是比较突出的。

HER2阴性晚期胃癌一线治疗药物III期数据

从上述结果来看，Zolbetuximab改善目标患者群体OS和PFS的效果非常不错，联合化疗药物使用可使患者的mOS达到18.23个月，高于大部分一线疗法[1, 17, 20, 21, 22]，患者死亡风险降低25%，与已上市一线疗法相当。Zolbetuximab对患者的PFS改善也同样具有优势，疾病进展风险降低25%，与K药和O药相当[1, 17, 20, 21, 22]。
从整体临床数据的对比上可以看出，Zolbetuximab在疗效上不亚于K药、O药和信迪利单抗，并且其在全人群数据中亚洲胃癌人群中的表现看起来更加亮眼。从已披露的临床结果（下表）来看，Zolbetuximab可将亚洲人群的死亡风险和进展风险分别降低36%和44%，降低幅度均高于K药、O药和信迪利单抗。

HER2阴性晚期胃癌一线治疗药物亚洲人群疗效

此外，SPOTLIGHT研究中仅13.2%患者为PD-L1高表达（PD-L1 CPS≥5），安斯泰来目前正在对所有受试者进行PD-L1表达水平相关的亚组获益情况分析。曾有研究表明，80%的CLDN 18.2阳性肿瘤患者其PD-L1表达水平较低（PD-L1 CPS<5）[23]，这一部分患者可能对PD-1药物的响应率不高。而在SPOTLIGHT研究中，无论PD-L1表达水平如何，患者的OS和PFS均得到显著改善。假若后续分析表明Zolbetuximab在PD-L1低表达的CLDN 18.2阳性胃癌患者中的疗效同样显著，其临床应用价值将大大提高，而CLDN 18.2药物与PD-1药物联用也有可能成为新的治疗思路。基于此假设，安斯泰来已开展了一项Zolbetuximab联合O药/K药一线治疗胃癌的II期研究（ILUSTRO），该研究预计于2024年4月完成[24]。

总的来说，Zolbetuximab延长晚期胃癌患者OS和PFS的能力及其治疗获益均不亚于现有的免疫疗法，这一点对晚期胃癌的治疗将产生重要影响。目前胃癌尚无确切的治愈手段，早期胃癌患者可通过根治性切除手术极大地提高5年生存率甚至有可能治愈，但是不可切除或晚期转移性胃癌患者无法进行根治性切除手术，通过药物治疗来延长其生存期是当前胃癌疗法的主要目标。随着药物的迭代和新靶点/新机制药物的出现，晚期胃癌患者的一线OS已从10.4个月（阿维鲁单抗）[25]刷新至18.23个月（仅统计III期成功的产品），我们也期待未来还会出现生存期更长的胃癌一线治疗选择。

总结

目前，适用于HER2阴性胃癌人群的一线免疫疗法仅有PD-1单抗，但临床上主要获益人群为PD-L1 CPS≥5的患者，PD-L1低表达的HER2阴性胃癌患者亟需新的治疗方法，而CLDN 18.2靶向药物可能是最有希望的治疗选择。不管是从覆盖人群范围还是临床疗效来看，Zolbetuximab均不亚于现有胃癌一线疗法，其OS和PFS高获益也将为胃癌精准治疗带来新的突破。

胃癌治疗的每一次突破都意义非凡，尤其是对中国胃癌患者而言。中国是世界第一胃癌大国，患者存在大量的未满足治疗需求，Zolbetuximab的出现将极大地填补PD-1应答不足或不适用人群的治疗空白，同时也将成为OS和PFS延长效果最佳的一款生物靶向疗法。期待未来Zolbetuximab在中国上市，进一步延长晚期胃癌患者的生存时间。

- 参考资料 -

[1] Zolbetuximab + mFOLFOX6 as first-line (1L) treatment for patients (pts) with claudin-18.2+ (CLDN18.2+) / HER2− locally advanced (LA) unresectable or metastatic gastric or gastroesophageal junction (mG/GEJ) adenocarcinoma: Primary results from phase 3 SPOTLIGHT study. ASCO GI 2023.
[2] Claudin-18 gene structure, regulation, and expression is evolutionary conserved in mammals. Gene. 2011;481(2):83-92.
[3] FAST: a randomised phase II study of zolbetuximab (IMAB362) plus EOX versus EOX alone for first-line treatment of advanced CLDN18.2-positive gastric and gastro-oesophageal adenocarcinoma. Ann Oncol. 2021;32(5):609-619.
[4] Comparison of Claudin 18.2 expression in primary tumors and lymph node metastases in Japanese patients with gastric adenocarcinoma. Jpn J Clin Oncol. 2019;49(9):870-876.
[5] Claudin18.2-specific CAR T cells in gastrointestinal cancers: phase 1 trial interim results. Nat Med. 2022;28(6):1189-1198.
[6] Claudin-18 splice variant 2 is a pan-cancer target suitable for therapeutic antibody development. Clin Cancer Res. 2008;14(23):7624-7634.
[7] Association of CLDN18 Protein Expression with Clinicopathological Features and Prognosis in Advanced Gastric and Gastroesophageal Junction Adenocarcinomas. J Pers Med. 2021;11(11):1095. Published 2021 Oct 26.
[8] Evaluation and reflection on claudin 18.2 targeting therapy in advanced gastric cancer. Chin J Cancer Res. 2020;32(2):263-270.
[9] Safety, tolerability, and efficacy of the first-in-class antibody IMAB362 targeting claudin 18.2 in patients with metastatic gastroesophageal adenocarcinomas. Journal of Clinical Oncology. 2013.
[10] DOI: 10.1200/JCO.2016.34.18_suppl.LBA4001 Journal of Clinical Oncology 34, no. 18_suppl.
[11] Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries. CA Cancer J Clin. 2021;71(3):209-249.
[12] https://gco.iarc.fr/today/home. Cancer fact sheets. Digestive organs. Stomach(C16).
[13] AJCC TNM分期8.0版胃癌.
[14] Expression of the potential therapeutic target claudin-18.2 is frequently decreased in gastric cancer: results from a large Caucasian cohort study. Virchows Arch. 2019;475(5):563-571.
[15] HER2 Testing and Clinical Decision Making in Gastroesophageal Adenocarcinoma:Guideline From the College of American Pathologists,American Society for Clinical Pathology,and the American Society of Clinical Oncology.J Clin Oncol.2017 Feb;35(4):446-464.
[16] Efficacy and Safety of Pembrolizumab or Pembrolizumab Plus Chemotherapy vs Chemotherapy Alone for Patients With First-line, Advanced Gastric Cancer: The KEYNOTE-062 Phase 3 Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol. 2020;6(10):1571-1580.
[17] Nivolumab (NIVO) plus chemotherapy (chemo) vs chemo as first-line (1L) treatment for
advanced gastric cancer/gastroesophageal junction cancer/esophageal adenocarcinoma
(GC/GEJC/EAC): 3-year follow-up from CheckMate 649. ASCO GI 2023.
[18] 《NCCN临床实践指南：胃癌2022版》.
[19] 《CSCO胃癌诊疗指南2022版》.
[20] 默沙东ESMO Virtual Plenary新闻稿.
[21] LBA53 Sintilimab plus chemotherapy (chemo) versus chemo as first-line treatment for advanced gastric or gastroesophageal junction (G/GEJ) adenocarcinoma (ORIENT-16): First results of a randomized, double-blind, phase III study.ESMO 2021(32).
[22] Rationale 305: Phase 3 study of tislelizumab plus chemotherapy vs placebo plus chemotherapy as first-line treatment (1L) of advanced gastric or gastroesophageal junction
adenocarcinoma (GC/GEJC). ASCO GI 2023.
[23] Claudin18.2和PD-L1在中国胃腺癌和食管胃结合部腺癌中的表达. SITC 37th Annual Meeting 2022.
[24] https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03505320.
[25] Phase III Trial of Avelumab Maintenance After First-Line Induction Chemotherapy Versus Continuation of Chemotherapy in Patients With Gastric Cancers: Results From JAVELIN Gastric 100. J Clin Oncol. 2021;39(9):966-977.