在两项新的研究中，来自法国居里研究所等研究机构的研究人员揭示了exon-TE剪接接头（splicing junction）是一种新型反复出现的癌症特异性靶标的来源，对开发更有效、毒性更小的免疫疗法具有潜在的意义。相关研究结果发表在2023年2月的Science Immunology期刊上，论文标题分别为“Epigenetically controlled tumor antigens derived from splice junctions between exons and transposable elements”和“Noncanonical splicing junctions between exons and transposable elements represent a source of immunogenic recurrent neo-antigens in patients with lung cancer”。

“灰色基因组（grey genome）”，也被称为黑暗基因组（dark genome），约占人类总基因组的45%。这些基因组区域历来被忽视，因为对其了解甚少；然而，最近越来越多的证据提示着，通过识别编码癌症特异性靶标的特征探测灰色基因组可能扩大以前未知靶标的潜在范围，这些特征既是肿瘤特异性的，又是相当比例的患者所共有的。

Mnemo Therapeutics公司首席执行官Robert LaCaze说，“目前的癌症靶标源自人类基因组中很小的一部分，使得具有潜在肿瘤靶标的区域在很大程度上被忽略了。通过分析灰色基因组，这些作者发现了一类全新的癌症抗原，这些抗原在癌症患者中具有高度的肿瘤特异性和反复出现。我们不仅渴望更好地了解这些新的肿瘤抗原是如何与我们目前的管线协同作用的，而且还渴望了解它们可能被进一步利用的方式，作为战略伙伴关系的一部分，以推进更广泛的免疫肿瘤学领域。”

在第一项研究中，这些作者在小鼠肿瘤细胞系中发现了一个源自非经典剪接接头的新抗原家族。

建立一个识别转座元件(TE) -外显子接头(JETs)的管道。图片来自Science Immunology, 2023, doi:10.1126/sciimmunol.abm6360。

这些抗原促使肿瘤小鼠产生免疫反应，当这些多肽作为预防性或治疗性疫苗施用时，成功地延迟了肿瘤的生长。此外，让Setdb1（一种组蛋白甲基转移酶）失活导致这个抗原家族的表达增加和肿瘤细胞的免疫原性（引发阻止肿瘤生长的免疫反应的能力）。

在第二项研究中，这些作者专门研究了非小细胞肺癌（NSCLC）患者和健康组织样本中的这个抗原家族。他们确定了在NSCLC患者中产生免疫原性肽的肿瘤特异性、非经典剪接接头，从而描述了NSCLC癌症患者中反复出现的肿瘤特异性抗原的新来源。

论文通讯作者、居里研究所的Sebastian Amigorena博士说，“确定癌细胞特有而健康组织没有的靶标一直是开发更成功的免疫疗法的主要障碍。这些发现推进了我们对肿瘤特异性抗原的认识，不仅在细胞治疗领域，而且在多种方法和模式中，为治疗癌症开启了新的可能性。”

参考资料：
1.Marianne Burbage et al. Epigenetically-controlled tumor antigens derived from splice junctions between exons and transposable elements. Science Immunology, 2023, doi:10.1126/sciimmunol.abm6360.
2.Antonela Merlotti et al. Non-canonical splicing junctions between exons and transposable elements represent a source of immunogenic recurrent neo-antigens in lung cancer patients. Science Immunology, 2023, doi:10.1126/sciimmunol.abm6359.