2019年11月，一则监管消息从美国传出，很快便跨越重洋，在中文互联网上掀起空前的讨论热度。行业之所以如此兴奋，很大部分在于这款药物的名头——首款中国本土自研并获得FDA批准的抗癌新药。它就是BTKi泽布替尼。

然而，颇具故事性之处在于，BTK并非百济神州的首选靶点。这一点，从研发代号BGB-3111可以多少看出。论资排辈，泽布替尼也是百济神州成立后做出的第3111个化合物。

可谁能料想，正是这么一款紧跟式的产品，如今已是百济神州创新能力的一个标签，受到资本市场追捧。无论是登陆美股、港股还是A股，泽布替尼都算得上是百济神州招股书中浓墨重彩的一笔。去年12月，泽布替尼与首款BTKi伊布替尼的“头对头”优效研究结果，入选2022年ASH年会的“最新突破摘要”并在会上进行口头报告，再次将这一成熟领域的创新热潮推向高峰。

不过创新的风险同样需要重视，BTK赛道概莫能外。在BTKi最初探索的自身免疫治疗方面，去年赛诺菲、诺诚健华产品频频受挫，临床研究因安全性问题遭搁浅，诺诚健华市值更是一度跌去55亿元。

2023年，BTKi仍是一项好资产吗？至少从市场增量而言，空间是可观的。根据弗若斯特沙利文分报告，预计到2025年，BTK市场规模将以22.7%的复合年增长率达到200亿美元，并以5.5%的年复合增长率扩大到2030年的261亿美元。

另一方面，MNC仍在进场。包括礼来、默沙东在内的巨头，正从新的技术思路，试图再次搅动BTKi的现有格局。可以期待，接下来的一年，这个赛道仍有望跑出新成绩。

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BTK，自免与血液瘤之间

广为人知的发现不全是实验室里从0到1的苦心孤诣，也可能是与临床的误打误撞。如今名扬于血液瘤的BTKi，就是这样一个案例。

1952年，儿科医生欧格登·布鲁顿（Ogden Bruton）收治了一位病人，后者反复被肺炎球菌感染，出现严重的败血症。布鲁顿分析，这是由免疫缺陷造成的。而生化结果也证明，患者血清里先天缺乏一类丙种免疫球蛋白。

至于这种罕见疾病背后的机理，则要等到1953年DNA双螺旋结构被提出之后的四十年，才有了科学的解释。基于科学上的进展，科学家成功分离出了导致这种免疫缺陷的基因，该基因负责编码一类酪氨酸激酶。而BTK（Bruton's tyrosine kinase）之名，则源于业界为纪念这种疾病的最初记录者布鲁顿。

当BTK基因突变而失活，骨髓里的B细胞就无法发育成熟，便发生了的布鲁顿所遇到的免疫缺陷问题。但当BTK被过渡激活，则同样会发生病变，而这也是BTKi的最先突破的方面。

随着研究的深入，研究人员发现，BTK是B细胞受体（BCR）信号通路中的关键组成部分，参与B细胞增殖、成熟、分化、凋亡和细胞迁移等过程。资料显示，在许多白血病和淋巴瘤患者体内的癌细胞中，BCR信号通路就常被过度激活，BTK蛋白的水平有所增加。这些发现，促使更多药企涌向BTKi抗肿瘤的研发。

从作用方式来看，BTKi可分成不可逆抑制剂和可逆抑制剂两大类。

不可逆抑制剂能彻底阻断BCR信号通路，治疗作用比较强。但在高浓度条件下，也可能引起存在一定的脱靶毒性，带来副作用。截至2022年全球范围内共获批的5款BTKi均为不可逆结合的模式，通过与BTK活性位点的半胱氨酸残基形成共价键产生酶抑制作用。

为解决这些问题，科学家尝试开发针对BTK的可逆抑制剂。它们与BTK的结合不依赖C481位点，而是通过与BTK蛋白产生氢键，不会对靶点造成永久性破坏，产生的副作用小，药效相对较低，有望有效克服出现的耐药现象。

包括礼来旗下Loxo Oncology开发的LOXO-305、ArQule开发MK-1026（ARQ 531）等在研竞品，走的都是可逆抑制剂的路径。不过，这种“弯道超车”想要成功，仍需一段时间的探索。而获批的BTKi，也逐渐建立起各自的壁垒。

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花开五朵，各表一枝

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首创落地，伊布替尼革新血液瘤

2013年11月，强生/艾伯维合作开发的全球首个BTKi伊布替尼获FDA批准上市，为血液肿瘤带来了革命性的进展，使B细胞恶性肿瘤患者治疗成功进入无化疗时代。

得益于先发优势和适应症扩展，自上市至今，伊布替尼获得了巨大的商业成功，销售额从2015年的14.43亿美元上涨到2021年的96.83亿美元，CAGR约46%。

伊布替尼疗效数据确实可圈可点，在探究未覆盖的血液系统肿瘤道路中，可谓一骑绝尘。

上个月的美国血液学会（ASH）年会上，伊布替尼单药治疗毛细胞白血病（HCL）的II期研究的数据更新显示，在42例可评估疗效的患者中，第32周时的ORR为29%，第48周时提高到41%，尚未达到中位PFS和OS。

不过，伊布替尼并不是无懈可击。其共价结合易产生耐药突变（C481S突变），导致半胱氨酸突变为丝氨酸，使得抑制剂无法与BTK结合，从而产生的脱靶毒性和耐药性成为限制伊布替尼使用的重要原因。

正当伊布替尼与副作用纠缠之际，其他药企也深入到BTKi市场腹地。很快，研究人员通过与BTK的ATP半胱氨酸481位结合，提高了对BTK的靶点选择性，降低临床上不良反应的发生率——第二代BTKi应运而生。

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二代入场，阿卡替尼降低毒性

2016年2月，阿斯利康以40亿美元的价格收购Acerta 55%的股权，从而把二代BTKi阿卡替尼纳入旗下。随后的2017年，该药获得美国FDA批准，用于治疗套细胞淋巴瘤，而慢性淋巴白血病（CLL）和小淋巴细胞性淋巴瘤（SLL）的适应症也相继获批。

新适应症的扩展和市场范围的扩大，使阿卡替尼是市场份额迅速增加，在2021年销售额高达12.38亿美元，同比增长137％。

2022 ASH年会上，阿卡替尼也更新了相关数据。一项非随机的单臂II期临床试验Brawm中，研究人员通过阿卡替尼联用利妥昔单抗和苯达莫司汀华氏巨球蛋白血症（WM），对8例完成BR周期的患者进行了5个月的中位随访，在第7个周期时均获得了非常好的PR。

在另一项PRISM试验，阿卡替尼联用利妥昔单抗和magrolimab弥漫性大B细胞瘤（DLBCL），共纳入7例DLBCL患者。结果显示，试验组ORR为28.6%，且均为CR。

阿卡替尼还在中国登记了4项临床试验，适应症涉及MCL、CLL和非生发中心DLBCL。去年12月，阿卡替尼单药治疗复发性或难治性CLL患者的上市申请获受理。这是阿卡替尼在国内申报的第2项适应症，此前申报的适应症已于去年1月获受理，目前尚在审评中。

作为二代BTKi，阿卡替尼一直被业内人士看好，最大的特点就是毒性会更小，有着高特异性，为初治、复发或难治性的患者提供长期的临床益处。

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“头对头”优效，泽布替尼加速放量

如果要论出圈，2022 ASH上泽布替尼或许才是一众BTKi中的头牌。

根据美国丹娜-法伯癌症研究所Jennifer Brown的报告，泽布替尼和伊布替尼开展“头对头”对比ALPINE研究。在治疗难治复发性CLL的患者中，泽布替尼展现出PFS和ORR的双重优效性结果，该研究结果同步发表于NEJM。

经IRC评估，泽布替尼相较于伊布替尼，能够显著延长CLL患者的PFS，同时，泽布替尼能够显著将疾病进展风险降低35%，为CLL患者带来更稳定、更长期的治疗获益。在所有主要亚组中均观察到 PFS 获益，包括携带del（17p）/TP53突变的高风险患者亚组。

泽布替尼还表现出与伊布替尼更好的的安全性与耐受性。研究中，伊布替尼组报告了6例致死性心脏不良事件，而泽布替尼组未有此类不良事件的报告。同时，泽布替尼组的房颤/房扑发生率明显较低（13.3% vs 5.2%）。

2019年11月，泽布替尼获FDA批准，用于治疗经治性MCL成人患者，后来CLL/SLL、边缘区淋巴瘤（MZBL）和WM适应症皆被获批，并相继受NCCN、CSCO等中外临床指南推荐。

值得一提的是，NCCN指南2023年V1版已将伊布替尼在一线和二线慢淋治疗推荐由“优先推荐”变成了“其他推荐”，泽布替尼取而代之。可以预计，这将对泽布替尼的放量有不小帮助。

截至2022年第三季度，泽布替尼的全球销售额已逾25亿元，其中在美销售额为17.55亿元（换算后），在中国的销售额为7.25亿元。

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开辟赛道，盐酸替拉鲁替尼突起

耐药是靶向药物老生常谈的问题，但扎堆布局不是长久之计，小野制药试图将目光放到适应症中去，例如原发性中枢神经系统淋巴瘤（PCNSL）。

2020年，盐酸替拉鲁替尼在日本获批上市，用于治疗复发或难治性原发性PCNSL患者。这是全球首款获批治疗复发或难治性PCNSL患者的BTKi，曾于2019年11月被授予治疗WM的孤儿药资格。

获批基于一项开放标签的I/II期临床研究ONO-4059-02。该试验旨在评估Velexbru单药治疗复发或难治性PCNSL患者的疗效和安全性，根据IRC的评估，在空腹服用每日一次480mg盐酸替拉鲁替尼治疗的17例患者中，ORR达到52.9%。

定位为不同于一二代的BTKi，盐酸替拉鲁替尼对BTK的选择性更强，并且具有相当不错的靶标选择性。不过，由于其获批时间较晚，目前所占市场尚较小。

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穿透血脑屏障，奥布替尼进军自免

差异化上市的不只有盐酸替拉鲁替尼，奥布替尼也对此颇费心思。2020年12月，诺诚健华也推出新一代BTKi奥布替尼，国内获批用于治疗MCL、CLL/SLL成人患者。

目前，国内BTKi市场呈现伊布替尼、泽布替尼、奥布替尼三分天下之势。诺诚健华财报披露，奥布替尼2021年销售额达到2.14亿元。

2022 ASH年会上，诺诚健华公布了奥布替尼联用甲氨蝶呤和利妥昔单抗治疗PCNSL的数据。结果显示，5例患者（50%）实现了完全代谢缓解（CMR），诱导治疗的ORR为100%，研究未达到中位PFS和OS。

值得注意的是，奥布替尼可以透过血脑屏障，具有抑制中枢神经系统中的B细胞和髓样细胞的功能的潜力，有望为BTK覆盖的另一自免领域的多发性硬化（MS）亚型的疾病进展提供有益的临床价值。

市场对此也很看好。2021年7月，渤健从诺诚健华获得奥布替尼在MS领域全球独家权利以及中国以外区域的部分自身免疫性疾病的独家权利，交易总额近9.4亿美元。

但去年12月，诺诚健华称，FDA已对奥布替尼用于治疗MS的II期临床研究实施部分临床搁置。这意味着，在美国进行的该临床研究不会开展新的患者招募。FDA之所以采取以上措施，主要是因为在临床研究中，观察到有限数目的药物导致肝损伤的病例。这无疑为奥布替尼的破局带来不确定性。

全球范围内尚无BTKi获批用于治疗MS。除奥布替尼以外，针对这一适应症的BTKi临床研究，还包括罗氏的fenebrutinib、默沙东的evobrutinib和赛诺菲的SAR442168

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更多药企在“破壁”

尽管全球已有5款共价BTKi获批上市，但它们仍有一定局限性。为了突破一、二代BTK抑制剂的限制，一些药企结合新技术，将可逆性结合BTK抑制剂和BTK PROTAC推入临床。

包括礼来、默沙东、Arvinas等制药巨头在内，公开资料显示，全球已有近百家大小药企加入进BTKi战场。

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非共价，礼来推出LOXO-305

礼来旗下Loxo Oncology开发的LOXO-305（Pirtobrutinib），属于一款可逆性BTK抑制剂。它对BTK C481突变体具有抑制活性，其非共价抑制机制让它在BTK周转率高的情况下，仍然可以抑制BTK的活性。

在一项BRUIN的研究，LOXO-305展现对CLL/SLL患者、MCL患者以及其他B细胞淋巴瘤患者强悍的疗效。结果显示，在252例既往接受过BTK抑制剂的CLL/SLL患者中，ORR为68%。

MCL方面，LOXO-305在100例既往经BTK抑制剂治疗的可评估患者群体中，ORR为51%；针对11例BTK抑制剂初治的患者，ORR达82%，DoR也达到了18个月。

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挑战耐药，默沙东买下MK-1026

MK-1026（nemtabrutinib）原研为ArQule，是一款口服、强力可逆性BTKi，不但对野生型BTK具有高度活性，而且对携带C481突变的BTK也具有高度活性，可以避免耐药性的产生。

2019年12月，默沙东宣布以27亿美元收购ArQule，获得了包括MK-1026在内的多款产品。

根据在2021 ASH年会上展示的II期临床结果，之前接受过BTK抑制剂治疗的人群中，38例疗效可评估患者的ORR为58%，其中1例CR，12例PR，9例为伴淋巴细胞升高的PR。

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PROTAC加持，差异化BTKi涌现

自2001年起，PROTAC就吸引了科学家们的关注。与小分子BTKi不同，BTK-PROTAC药物不需要与致病靶点紧密、长时间结合，就能将致病靶点降解。

现阶段，国内外已有几家药企开发的BTK-PROTAC进展相对快速，包括海思科HSK29116、百济神州BGB-16673，以及国外Nurix Therapeutics的NX-2127等。

HSK29116一方面可通过特异性结合BTK直接抑制BTK活性，另一方面能诱导BTK泛素化标记，通过蛋白酶体途径将其降解，从而阻断BCR信号通路的传递，抑制B细胞淋巴瘤细胞的生长与增殖，起到双重抗肿瘤作用。2021年4月，HSK29116在国内获批临床，适应症为B细胞淋巴瘤；次年4月，FDA也批准了其IND。

而BGB-16673已于去年8月开展全球性I期临床研究。临床前模型显示，BGB-16673能克服C481S耐药，有望突破患者对BTK抑制剂耐药性的问题。

至于NX-2127，实力也不容小觑。2022 ASH年会上，在接受过BTK抑制剂治疗的后线患者中，观察到NX-2127平均86%的BTK降解率。其中，在CLL患者中观察到平均83%的BTK降解率，ORR为33%，且ORR会随着随访时间的延长而增加。更重要的是，BTK/BCL-2抑制剂难治性患者和非共价BTKi治疗后出现进展的患者，也呈现出一定程度的缓解。

参考资料：
1.洞见研报官网

2.【行研】百亿BTK抑制剂市场，黄金赛道争相入局；凯莱英Asymchem

3.泽布替尼头对头ALPINE研究最终结果公布 | ASH 2022高光时刻；

4.市场 | 新贵BTK抑制剂，2021年全球至少卖了110亿美元；CPhI制药在线

5.BTK抑制剂：超百亿创新药市场，大有可为！；DemoHealth载梦好思

6.BTK抑制剂陷“肝损伤风云”，百亿美金靶点危险的另一面；氨基观察

7.百亿黄金赛道，BTK抑制剂研发迎来新策略；药渡Daily

8.BTK PROTAC：燃起赛道新曙光；