BTK药物市场作为近年来高速增长的细分赛道，吸引了一个又一个参与者入局。

日前，礼来旗下的Loxo Oncology宣布其非共价选择性布鲁顿氏激酶抑制剂（BTK）Pirtobrutinib (商品名：Jaypirca) 获FDA加速批准，用于治疗既往接受过至少2线系统治疗的复发或难治性套细胞淋巴瘤（MCL）成人患者。

在Jaypirca之前，美国FDA已经批准了三种BTK抑制剂艾伯维/强生的Imbruvica（伊布替尼）、阿斯利康的Calquence（阿卡替尼）和百济神州的Brukinsa（泽布替尼）。

如今，经过多次易主的Jaypirca，在礼来的推动下取得令人瞩目的市场里程碑，并且以后来者的身份在慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）和套细胞淋巴瘤（MCL）领域，强势杀入强生、阿斯利康、百济神州主导的BTK抑制剂主战场，BTK领域的市场竞争格局将会发生怎样的变化？

01 多次辗转 Jaypirca研发曲折

Jaypirca是FDA首个批准的，也是目前唯一一款非共价可逆性BTK抑制剂。由于非共价BTK不与Cys-481共价结合，且能够阻止BTK活化导致的耐药性问题，因此相较于目前市面上已获批的BTK抑制剂产品存在的位点（与Cys-481共价位点结合）限制。

据悉，这次FDA的批准是基于BRUIN临床1/2期试验中部分病患亚群的数据。BRUIN（NCT03740529）试验是一项吡托替尼单药治疗的开放标签、多中心、单臂试验，既往接受的最常见的BTK抑制剂是伊布替尼（67%）、阿卡替尼（30%）和泽布替尼（8%）；83%的人由于难治性或进展性疾病而停用了最后的BTK抑制剂。数据结果显示，ORR达到50%（95%CI：41，59），完全缓解率为13%。

而在CLL/SLL领域，根据礼来2020年12月发布的试验数据显示，在可进行疗效评估的 139 例慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL） 患者中，其中88位患者产生应答（包括69位患者为PR，19位患者为PR-L），45位患者为SD，1位患者为PD，5位患者在首次评估前就已终止并且被认为是NE。因此，总体有效率（ORR）为63%（95%CI：55-71）。其中，121例可评估疗效的既往BTK抑制剂治疗失败的患者ORR为62%（95%CI:53-71），随访10个月或更长时间的ORR上升到84%（21/25）。

一系列数据，引发了学术界和产业界的高度关注。由于Jaypirca与BTK的结合方式不同，因此可以在另一种BTK抑制剂进展后使用。这种机制为Jaypirca提供了更多的治疗期待，即便这些患者之前曾接受共价BTK抑制剂（包含伊布替尼、泽布替尼、阿卡替尼）的治疗。

事实上，Jaypirca的研发命运颇为周折。最初，Jaypirca (pirtobrutinib) 是由一家名为Redx Pharma的公司研发，原名RXC005；2017年，Redx Pharma濒临破产,遂兜售RXC005全部权益以换取现金流，随后该项目以4000万美元的价格由Loxo Oncology公司接盘，更名为LOXO-305，并在Loxo Oncology的努力下于2018年推入临床阶段。

除了Jaypirca外，Loxo在研的多款药物，取得了优异的临床研发表现，吸引了大量优秀的“追求者“。2019年1月，在JP摩根健康大会召开的第一天，礼来就发布公告称，将以每股235美元的价格收购Loxo。据外媒报道，礼来的报价相比Loxo Oncology当时的股价溢出近7成，交易金额高达80亿美元。

在同年2月份，礼来耗时近一个月便以“闪电“般的速度完成对Loxo Oncology 的收购，顺势将Loxo一众管线产品纳入麾下，此前的明星产品Retevmo与本次的Jaypirca便是该次收购的”战利品“之一。

02 BTK全球竞争 “头对头”成为标配？

除了美国市场，BTK领域一直都是全球药物研发的热门领域。在全球市场，目前已有5款BTK抑制剂上市，除了伊布替尼、阿卡替尼和泽布替尼之外，还有2020年上市的替拉鲁替尼（小野制药/吉利德）和奥布替尼（诺诚健华/渤健）。

作为全球首款上市的BTK抑制剂，依布替尼占据了最大的市场份额，但基于更多竞品的上市，其增幅明显放缓。依布替尼2022年Q3收入9.11亿美元，同比下降14.6%，但仍以29.18亿美元的前三季度总销售额占据市场最大份额；阿卡替尼和泽布替尼紧随其后。2022年前三季度，阿卡替尼总营收达到14.69亿美元，超越其2021全年12.38亿美元的业绩；泽布替尼前三季度总收入约为3.89亿美元，其中美国地区Q3营收1.081亿美元，几乎占到该产品全球销售额的70%。

根据弗若斯特沙利文分析，2020 年全球 BTK 抑制剂的总销售额突破了100亿美元。未来随着患病人数的增加以及新适应症的获批，预计到2025年，市场规模将以22.7%的年复合增长率达到200亿美元，并继续以5.5%的年复合增长率扩大到2030年的261亿美元。

事实上，BTK赛道的竞争已经开始进入了全球竞争，礼来Jaypirca面对市场竞争，已经开始针对性地进行全面布局。

2020年，礼来公布了Jaypirca的新近临床开发计划BRUIN MCL-321，这项临床研究拟在2021年第一季度展开针对复发性难治性套细胞淋巴瘤（MCL）的Ⅲ期头对头临床比较研究，招募人数预计为500例。

值得一提的是，当时Jaypirca选择的“头对头”比较对象分别为强生公司的依布替尼（2013年获FDA批准上市，为全球首款BTKi产品）、阿斯利康的阿卡替尼以及国产巨头百济神州的泽布替尼，三款已上市药物均为共价BTK抑制剂。而在慢性淋巴细胞白血病CLL领域，Jaypirca则启动了多项Ⅲ期临床研究，其中BRUIN-CLL-321则与伊布替尼直接对标。

业内观点指出，CLL/SLL和MCL可以说是BTK抑制剂领域的核心市场，也是所有市场参与者的“兵家必争之地”，百济神州泽布替尼在“头对头”Ⅲ期临床试验中证实了对比伊布替尼具有更大的临床优势，已经引发了细分市场的巨大关注；因此，作为市场后来者，礼来Jaypirca在MCL领域“一挑三”可谓“高举高打”，这也显示了礼来对产品疗效和安全性的信心；而在CLL领域，礼来直接对标伊布替尼如果获得成功，很可能将在细分市场对百济神州造成压力。

在中国市场，Jaypirca的未来也备受关注。2022年，礼来与信达生物深化合作，信达生物从礼来获得了在中国大陆进口、销售、推广和分销礼来的明星产品雷莫西尤单抗（希冉择）和塞普提尼（Retsevmo）获批后的独家商业化权利，此外，礼来还授予了信达生物享有Pirtobrutinib未来在中国大陆商业化权利的优先谈判权。

作为时下最热门的靶点之一，BTK已成为全球几十家企业相继布局的赛道。同样聚焦非共价BTK抑制剂的还有默沙东MK-1026、罗氏Fenebrutinib、烨辉医药BN102、海博为药业HBW-3220、和黄医药HMPL-760等多家国内外知名药企。其中，默沙东MK-1026已在中国获批临床；烨辉医药BN102在取得大中华区独家授权后也正进行IND申报前的动物实验和制剂开发阶段……

市场观点指出，随着技术的发展，BTK抑制剂的迭代仍在不断进行中。相信不论是开发非共价BTK抑制剂，还是靶向PROTAC，其结果都是为了提高BTK的安全性和耐受性。未来，随着更多药企进入BTK这一热门赛道，市场竞争也将愈演愈烈。