药物的安全性是整个行业中最核心的内容之一，尽管在临床前和临床阶段进行了系统研究，收集了大量数据，并建立模型来评估和预测药品的安全性，但这个领域无疑涉及了药物整个的生命周期。在这种情况下，上市后的药品仍然需要接受严格缜密的追踪控制，以便及时发现药品可能造成的不良后果和安全事故，并在第一时间采取行动进行评估并做出反应。因此Pharmacovigilance（PV, 药物警戒，亦称作药物安全监视）便自然成为了这个环节关键的枢纽。制药公司的员工都需要阅读关于PV的SOP并接受PV培训。

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什么是Pharmacovigilance

药物警戒是与检测、评估、理解和预防药物或设备的不良反应，或任何其他与药物问题有关的科学和活动。

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为什么需要Pharmacovigilance

在药物获得审批进入市场之前，其安全性和有效性的证据仅限于临床试验的结果。然而在临床试验中，患者和健康试药者是经过仔细挑选的，并在受控条件下进行了非常密切的随访。这意味着在药物获得批准时，它已经在相对较少的选定患者和健康试药者进行了有限时间的测试。这种情况与现实世界完全不同，在现实世界中，药物在复杂的疾病以及多种药物服用的条件下，与临床阶段的安全性表现出不同的特征。

获得批准后，该药物可长期用于大量患者并与其他药物一起使用。在这种情况下可能会出现某些在临床阶段没有能够发现的副作用。因此，迫切需要研究这种现实情况下的更贴近真实的药物概况。所有药物在医疗保健实践中的整个使用过程中，都必须对其安全性进行监控，这是一个涵盖整个药物生命周期的研究和控制。制药公司一般都会专门设置一个PV部门处理相关的工作与业务。

此外，在临床研究期间的取样和收集的信息，在以下方面可能会不完整：

•罕见但严重的反应
•弱势群体（孕妇、儿童、老人）
•长期重复使用、相互作用的风险

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PV管理涵盖的范围

以下是药物警戒的目标：
•及早发现未知的安全问题
•检测不良反应频率增加
•识别风险因素
•量化风险
•防止患者受到不必要的影响
•改善与药物使用相关的患者护理和安全
•改善与药物使用相关的公共卫生和安全
•有助于评估药物的益处、危害、有效性和风险，鼓励其安全、合理和更有效地使用
•促进对PV及其与公众的有效沟通的理解、教育和临床培训

各国在药物不良反应 (ADRs, Adverse Drug Reactions) 和其他药物相关问题的发生方面存在差异。这可能是由于疾病和处方实践、遗传学、饮食、人们的传统、影响药物质量和成分的药物制造过程、药物分配和适应症使用、剂量和可用性的差异。

单独使用或与其他药物联合使用时，传统药物和辅助药物（例如草药）的使用也可能带来特定的毒理学问题。因此，需要PV来检测 ADR，特别是打击假冒伪劣产品。PV监测确保患者获得安全有效的产品。

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PV的相关术语

•药物不良反应 (ADR，Adverse Drug Reactions)

世界卫生组织（WHO）将药物不良反应定义为：“对于药物的有害和意外的反应，而这种反应发生在人类用于预防、治疗疾病或改变生理功能的剂量”。国际协调会议 - 临床试验质量管理规范 (ICH-GCP) 对 ADR 的定义为：“在新医药产品或其新用途的预批准临床经验中，特别是作为治疗剂的剂量可能无法确定的情况下，任何与剂量相关的，对医药产品有害的、非预期的反应，都应被视为药物不良反应。‘对药品的反应’一词意味着药品与不良事件之间的因果关系至少是一种合理的可能性，即不能排除这种关系。”

ADR 不包括治疗失败、用药过量、药物滥用、不依从性和用药错误。

•药物不良事件 (ADE，Adverse drug events)

与药物一起发生的任何“不良医学事件”，但尚未最终归因于药物本身的使用。ADE 包括副作用和实验室结果。

•严重不良事件 (SAE，Serious adverse events)

严重不良药物事件（ADE），包括危及生命、导致先天性异常、导致患者住院时间延长或意外住院或导致残疾的事件。市场上新发现的药物 SAE 需要制药公司加快向监管机构报告。

•疑似药物不良反应 (Suspected adverse drug reactions)

疑似由药物引起的不良事件。如果研究证实了相关性，这将成为确认的药物不良反应。

•疑似意外严重不良反应 (SUSAR, Suspected unexpected serious adverse reactions)

发生的不良反应与研究者手册（上市前）或产品信息（包括 SmPC 和 PIL）（上市后）中当前概述的不良反应不一致。也称为意外药物反应。

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Pharmacovigilance关注的内容

•临床阶段的PV

PV始于提供药物有效性和风险数据的临床试验。临床研究中PV的目的是确定收益是否大于风险。如果能得到确认，药品制造商才会采取措施获得新药上市许可。

制药公司在申请新药上市许可之前需要进行 I、II 和 III 期临床试验。在这些研究中，principle investigator是试验现场的主要联系人。他们负责研究的进行，然后将其反馈给赞助商（制药公司）。在临床试验期间，研究人员收集并分析严重不良事件 (SAE) 的数据，以确定所讨论的药物是否引起了 SAE。如果他们得出结论认为药物副作用是导致SAE的原因，则将其归类为药物不良反应 (ADR)。

研究者与负责药物研发的制药公司共享这些数据。这是由制药公司的内部 PV 团队评估的，而且患者档案将经过医学审查。PV 团队确定药物是否足够安全和有效，以进入下一阶段的临床研究或向监管机构提交申请以批准上市。监管机构将对药物的安全性和有效性概况是否可接受拥有最终决定权。

如果获得批准，制药公司可能会进行 IV 期临床试验，以提供有关药物安全性和有效性的更多数据。这些研究是有益的，因为它们在受控较少的环境中提供数据，对于患者如何使用药物的情况更具有代表性。

•临床外PV

由于研究限制，来自临床研究的PV数据有限。来自临床研究的 PV 数据很难确认包括潜在的药物相互作用、长期风险、高剂量带来的风险、药物滥用带来的危险在内的多种因素。出于这个原因，需要来自医疗保健专业人员和消费者的持续 PV， 来更新药物的潜在风险。因为不可能根据预批准研究来预测药物的所有可能不良反应，制药公司可以开展上市后药物安全性监测（post-marketing drug safety surveillance，一种特定类型的 IV 期研究），以监测产品的“真实世界real-world”有效性和安全性。具体的研究方法可以采用多种手段，例如自发报告系统（spontaneous reporting systems）、药物登记（drug registries）和电子健康记录（electronic health records）。

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生态药物警戒Ecopharmacovigilance

生态药物警戒是PV发展出来的一个新的分支领域，是关于“检测、评估、理解和预防药物在环境中导致的负面影响和相关问题的科学，这些问题会影响人类和其他动物物种”。生态药物警戒是当今一个非常重要的问题，它对降低药物污染物的环境风险起着至关重要的作用。

事实上，药物是广泛存在的环境污染物，可能通过不同的途径排泄到环境中，例如患者通过下水道系统以母体化合物或活性代谢物的形式排泄，以及制造商或医院排入废水和地面沉积。生态药物警戒的作用越来越重要，它通过检测、评估和预防与环境中存在的药物相关的不良反应来控制和最大限度地减少药物污染源。

虽然在环境中检测到的药物浓度很低（ng/L 至 μg/L），但对人类存在潜在的直接和间接风险，应仔细监测。众所周知，性激素在非常低的浓度下就会发挥其药理活性，接触抗生素可能会导致细菌产生耐药性。 此外，孕妇、儿童和老年患者等特殊人群也可能更容易受到低浓度药物的影响。因此，解决与药物污染相关的问题是当前PV的主要目标之一。

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PV 展望

PV领域取得了长足发展，这有利于公众健康和安全，在药物上市前对其安全水平进行分析和评估。PV系统和监管机构（例如EMA及其药物警戒风险评估委员会 PRAC）可确保对药物进行精确评估。此外，这些系统还评估安全数据，包括不断检查的新发现和措施。这些行为也可以在观察到副作用后通过与患者互动产生作用，因为某些副作用只有在异质人群使用一段时间后才会显现。

药物产品不寻常的副作用可能会向药物警戒委员会发出警告并导致进一步调查，最终导致药物处方发生变化。这种与患者的互动确保药物以患者为中心（patient centricity），这有助于确保评估药物的质量、疗效和安全性。

参考资料：
[1] Overview of Pharmacovigilance. ClinSkill. 18. 10. 2019
[2] Trifiro, G. et al. A New Era of Pharmacovigilance: Future Challenges and Opportunities. Front. Drug Saf. Regul. 2022, 25, 6898.
[3] Velo, G., and Moretti, U. (2010). Ecopharmacovigilance for Better Health. Drug Saf. 33 (11), 963–968.
[4] Holm, G., Snape, J. R., Murray-Smith, R., Talbot, J., Taylor, D., and Sörme, P. (2013). Implementing Ecopharmacovigilance in Practice: Challenges and Potential Opportunities. Drug Saf. 36 (7), 533–546.