12月19日，阿斯利康宣布，Imfinzi（英飞凡，通用名：durvalumab，度伐利尤单抗）一线治疗IV期转移性非小细胞肺癌（NSCLC）的III期临床未达到主要终点。

该研究是一项全球性、多中心、随机、开放标签的III期临床试验，共纳入671例患者，旨在评估Imfinzi单药对比标准治疗（SoC）一线治疗IV期转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的疗效和安全性。研究的主要终点为肿瘤表达高水平PD-L1（TC≥25%）亚组患者和早期死亡风险低亚组患者的总生存期（OS）。

结果显示，在两个亚组中，与SoC组（铂类化疗）相比，Imfinzi组患者的OS均未在统计学意义上改善。但在PD-L1表达水平＞50%亚组中，Imfinzi组患者的OS有所改善。

一直以来，由于NSCLC的PD-L1表达水平较高，已有研究表明约70%的患者呈PD-L1阳性表达（PD-L1≥1%），强阳性表达（PD-L1≥50%）的也有30%左右。加上NSCLC可以选择的二线治疗方案不多，免疫治疗的出现也引起了NSCLC二线治疗的巨大变革。

业内观点认为，作为免疫疗法的明星靶点，且NSCLC患者普遍PD-L1表达性高的缘故，一款PD-L1靶点产品能否成功攻克NSCLC适应症及其治疗效果就成了衡量此款产品的重要标准之一。此次，NSCLC III期临床的失败或多或少都可能会给伐利尤单抗的市场表现带来一定的冲击。

风险总是与机遇并存，失败也在所难免。失败并不可怕，重要的是如何总结失败的经验去不断自我提升。

2022年即将过去，处于制药金字塔顶端的大药企们经历了哪些困难？医药经济报》新媒体中心将结合公开资料，盘点多项临床进展失败案例，以期为奋进在创新研发之路的“开拓者”们带来一些启示。

01
聚焦阿尔兹海默症
罗氏难逃“黑洞”魔咒

Gantenerumab是罗氏旗下针对阿尔兹海默症治疗研发的一项“利器”。

今年11月，瑞士制药巨头罗氏在一份声明中表示，甘特尼单抗在Graduate 1和2的两项试验中均没有达到其主要目标，即未能明显减缓痴呆症的进展，解决阿尔茨海默病早期患者记忆减退、执行能力下降等问题。

该药物与对照组相比，Graduate 1和Graduate 2分别减缓了8%和6%，这一结果在统计学上并不显著。

受此影响，11月14日，罗氏股价在交易中最高下跌5.16%，收盘股价下跌4.58%。罗氏的合作伙伴德国MorphoSys在交易日当天暴跌30%，收盘价格下跌27.84%。

有业内人士指出，在过去的20年里，阿尔兹海默症有百余款新药均研发失败，临床失败率超九成，堪称业内“黑洞”。罗氏、辉瑞、礼来等制药巨头曾纷纷在此折戟。

02
Otilimab III期ContRAst-3失败
GSK放弃上市申请

Otilimab是一种全人源单克隆抗体，可抑制粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子 （GM-CSF）。GM-CSF作用于巨噬细胞，在多种免疫介导疾病中起核心作用，会导致炎症、关节损伤和疼痛。Otilimab可以阻断GM-CSF与其细胞表面受体的相互作用，中和GM-CSF的生物学功能。

10月27日，GSK宣布，GM-CSF单抗otilimab用于中度至重度类风湿性关节炎（RA）的III期ContRAst-3研究失败，未达主要终点，决定不再递交上市申请。

ContRAst共有3项试验，ContRAst-1和ContRAst-2是针对甲氨蝶呤和常规合成或生物制剂的抗风湿药物（DMARDs）反应不足的患者，ContRAst-3是针对DMARD（类风湿性关节炎药物）和/或JAK抑制剂反应不足的患者。

尽管ContRAst-1和ContRAst-2两项研究达到了主要终点，但第三项试验ContRAst-3结果却以失败告终。在对DMARD（类风湿性关节炎药物）和/或JAK抑制剂反应不足的患者中，与安慰剂相比，第12周的ACR20（美国风湿学会20%缓解率）没有统计学意义。

GSK表示，虽然前两项试验达到了主要终点，但疗效有限，可能不会改变患者群体的治疗选择。ContRAst研究的疗效和安全性数据评估正在进行中，而目前所证明的有限疗效也不支持将otilimab作为潜在的RA疗法。

03
“可乐”组合难掩失落
默沙东“王牌”落空

一直以来，默沙东“可乐”组合都是PD-1联合疗法中备受瞩目的存在。“可乐”组合为PD-1单抗K药和抗血管生成药物明星产品仑伐替尼的药物联合治疗组合。

K药，2021年全年年销售额直逼200亿美元，被誉为将取代艾伯维的Humira（修美乐）成为新“药王”的明星抗癌药。目前已在全球获批用于治疗黑色素瘤、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、头颈部鳞状细胞癌、经典霍奇金淋巴瘤、尿路上皮癌、胃癌、食道癌、宫颈癌、肝细胞癌等多个癌种。

“可乐”组合继去年12月LAEP-007研究失利之后，在一线晚期尿路上皮癌的治疗中再次败北。

2022年2月，在2022 年泌尿生殖系统癌症研讨会（ASCO GU22）上，公布了Keytruda（帕博利珠单抗，K药）联合仑伐替尼（Lenvima）在不适合铂类化疗的晚期尿路上皮癌患者中作为一线治疗的临床III期研究（LEAP-011）最终数据。

结果显示，帕博利珠单抗联合仑伐替尼相较于帕博利珠单抗没有显著提高无进展生存期（PFS）和总生存期（OS），研究未达到主要终点。

04
“可乐”组合折戟肝癌
王牌组合再度失利

继LEAP-011后，在今年8月，默沙东和卫材宣布，帕博利珠单抗与仑伐替尼联合方案对比仑伐替尼单药方案用于不可切除肝细胞癌的III期研究“LEAP-002”，未能达到总生存率（OS）和无进展生存率（PFS）的双重主要终点。

K药被寄予厚望的联合疗法“可乐”组合，却在晚期肝癌一线疗法征途中，上演了高开低走、大跳水的一幕：其在Ⅰb期临床数据“爆表”，让人信心满满；但三期临床却证明那只是一场乌龙，与单药疗法相比，“可乐”组合并没有过人之处，令人唏嘘不已。

市场观点认为，“可乐”组合的失败，又一次为我们敲响警钟。不管是投资者，还是创新药企，谨慎对待早期临床试验，减少试错成本，才是生存之道。

05
SERD药物令人失望
赛诺菲痛失“大将”

8月17日，赛诺菲宣布，公司口服选择性雌激素受体降解剂（SERD）amcenestrant联合哌柏西利治疗ER+/HER2-晚期乳腺癌患者的III期AMEERA-5研究未达主要终点，故决定终止该药的全球临床开发计划。

Amcenestrant是一种实验性优化的口服选择性雌激素受体降解剂(SERD)，可与乳腺癌细胞中的雌激素受体或ER结合，抑制其正常功能并引发降解，使其不再被肿瘤细胞使用。

事实上，早在3月份，赛诺菲就曾表示，其评估Amcenestrant的2期AMEERA-3临床试验未能达到改善无进展生存(PFS)的主要终点。

除了Amcenestrant以外，赛诺菲与再生元合作的一款明星产品Dupixent (商品名：达必妥，度普利单抗)在治疗慢性自发性荨麻疹（CSU）患者的III期临床试验因无效而停止。

据悉，在试验中，尽管在关键终点观察到了数值有所改善，但在独立审查委员会进行的中期分析中，认为Dupixent并未达到统计学意义。

Dupixent于2017年3月首次获得美国FDA批准，用于外用处方药无法充分控制病情或不适合这些药物治疗的中度至重度特应性皮炎成人患者。2020年6月19日，该药在国内获批上市。目前，该药已在全球约50个国家及地区获批。本月早些时候，再生元和赛诺菲宣布，美国FDA已授予Dupixent的补充生物制品许可申请（sBLA）优先审评资格，作为6个月至5岁中重度特应性皮炎儿童患者的添加维持治疗。

06
罗氏TIGIT让人意外
细分领域何去何从？

5月11日，罗氏宣布其抗TIGIT抗体tiragolumab联合PD-L1单抗Tecentriq（阿替利珠单抗）在一线治疗PD-L1高表达局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的III期SKYSCRAPER-01研究中，相较于Tecentriq单药未达到无进展生存期（PFS）的主要终点。不过，OS数据尚未成熟，罗氏将继续SKYSCRAPER-01研究至下一次分析。

SKYSCRAPER-02研究的失利，已经让罗氏将SCLC的开发计划剔除，并终止了国内相关研究（CTR20192655）。SKYSCRAPER-01的再一次失利，也让tiragolumab在2022年只剩下一线食管癌的临床III期研究（SKYSCRAPER-08）等待读数，其他的研究则要等到2025年之后。

07
O药联合治疗失败
专利到期再现挣扎

5月16日，百时美施贵宝公司（BMS）公布了纳武利尤单抗（nivolumab）联合伊匹木单抗（ipilimumab）一线治疗不可切除或转移性尿路上皮癌（UC）的III期临床CheckMate-901研究的最新结果。分析中，对比化疗，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗未能改善肿瘤细胞PD-L1表达≥1%患者的总生存期(OS)，独立数据监查委员会（IDMC）建议试验继续进行以评估其他主要和次要终点。

CheckMate-901研究是一项随机、开放标签、III期临床试验，在未经治疗的不可切除或转移性UC患者中，旨在评估纳武利尤单抗+伊匹木单抗（主要研究）或纳武利尤单抗+化疗（子研究） vs 标准化疗之间的疗效与安全性。主要研究部分的主要终点包括：不适合接受以顺铂为基础化疗患者的OS，肿瘤细胞PD-L1表达≥1%患者的OS。关键次要终点包括：所有随机化患者的OS，PFS和安全性结局。

针对不适合接受以顺铂为基础化疗的患者，CheckMate-901研究还在评估纳武利尤单抗联合伊匹木单抗的疗效与安全性。CheckMate-901另有一项关键性子研究，针对适合接受以顺铂为基础化疗的患者，对比纳武利尤单抗联合化疗与单纯化疗之间的疗效，BMS后期也将继续报告这些研究结果。

08
TGFβ不良事件引关注
赛诺菲终止临床研究

今年5月，在ASCO会议公布的摘要中，一项TGFβ抗体SAR-439459单药和联合西米普利单抗的实体瘤研究结果引发关注。

抗TGFβ单克隆抗体SAR439459 (SAR459) 是一种人源、可中和所有TGFβ异构体的抗体。在临床前模型中，与SAR459单药相比，将SAR459与抗PD-1联合显示出更好的抗肿瘤活性。在剂量递增中，观察到可接受的耐受性，MTD未达到。当剂量≥0.25 mg/kg Q2W 时血浆TGFβ减少 ≥90%，肿瘤内TGFβ呈下降趋势，与西米普利单抗联合使用时，初步RP2D为22.5 mg/kg Q3W。

在这项包括晚期黑色素瘤、NSCLC、CRC、HCC等多种实体瘤的临床研究中，根据初步数据，在2B部分中的ORR为 8%，未观察到临床反应与基线时的血浆 TGFb水平或治疗后的调节水平之间存在显著关联。在第2A部分中没有观察到任何反应。

总体而言，100%的患者至少有1次治疗中出现的不良事件（AE），G≥3比例为67%，与治疗相关的3级及以上AE为34%，5位患者 (5%) 发生了致命事件。与其他队列相比，HCC患者的出血和严重出血性AE发生率更高。在RP2D中单独接受SAR459治疗的患者数量有限，无法证明由于联合使用而增加的毒性。

总体而言，由于缺乏疗效，实体瘤的研究（NCT03192345）已经取消。不过，在2022年1月，赛诺菲就更新了NCT03192345的研究状态，鉴于竞争格局和一些毒性（主要是出血事件）而终止了该研究。