导读

2015年，FDA批准了第一个面向美国市场的生物类似药。自此之后，FDA已批准了共33种生物类似药，截止至2022年1月，其中的21种已上市。到2021年第四季度，FDA生物类似药生物产品开发计划中，注册的化合物数量已达到100种。生物类似药开发的势头日益增强，不同地区的开发路径也在以不同的速度发展。各个申办方在面临重要决策时，都需进行仔细考量。本文讨论了生物类似药开发中五个最关键的节点。

1. 公司对创新产品的关键质量属性的观察期应持续多久？

在充足的时间内对多批参比药品进行检查，以便充分了解其质量范围，这一点至关重要。FDA指导原则建议，应至少进行10个批次产品的检查。然而，创新产品的关键质量属性会随着时间的推移而大幅波动。可能有一段时间，某种质量属性会在其范围的两端，几个月前在最低值，几个月后又在最高值。采用该曲线中过窄的部分可能会使产品的质量范围产生偏差。

一些公司在短时间内采购了几批创新产品后，发现某些检测方法对创新产品质量的某些属性的检测范围很窄，即使与科学文献中的信息相比也是如此。如果遇到这种情况，可以向FDA提出建议，这种质量范围狭窄可能是由于采用创新产品质量概况中一个较短的窗口期，而这在产品的生命周期中一直是波动的状态。但是，这种方法也涉及了广泛的背景研究，并承担了巨大的风险，例如机构要求补充信息以及分析工具，并对公司的解释产生质疑。FDA受《2009年生物制品价格竞争和创新法案》的约束，将每个案例视为独一无二的，不能将文献报告的创新产品质量范围作为生物相似性声明的基础。

公司尽可能广泛地了解质量范围，为生物类似药提供更多的统计余地，并防止公司局限于一个狭窄的质量属性范围，而这个范围并不能代表实际的质量范围；同时，这也会放宽对制造控制和审批目标范围的限制。

在一个持续的时间段内，从创新企业批量购买产品不失为一个良好的基本决策。FDA最关心原料药来源的独立性；因此，明智的做法是获取有效期不同的多批药品，因为如果不同批号的药品的有效期是相同的，那么这些产品批号可能无法反映不同的药物来源。批次的数量很重要，收集的时间也很重要。

理想情况下，应从研究和开发的早期开始，在几年时间内完成多批次产品的收集工作，并且允许冷冻等分试样。这样，申办方可以决定产品开发的方向，而且越早越好。

2. 公司应该使用哪种制造工艺？

生物类似药IND申办方必须决定是复制已知的原研药制造工艺还是开发更好的工艺。虽然申办方可能并不了解原研药的确切开发流程，但可能会知道细胞类型和其他相关信息。

原研药企确定了流程之后，技术很可能会进一步发展。设备、单元操作和分析可能都得到了改进并效率得以提高。鉴于价格是一个重要的商业化因素，任何降低制造成本的措施都可以使产品更具竞争力、利润更高。

但是，该过程中有一个权衡的问题：新工艺或配方伴随的风险也更高，有可能会放大生物类似药与原研药的质量差异。对于复杂的翻译后修饰尤其如此，例如糖基化。

确定制造过程和分析可能很复杂。对于原研药而言，测量蛋白质含量的方法可能在二十年前或更久前就已经开发出来了。相比之下，生物类似药公司必须开发一种类似的方法，但要与他们自己的计划同时进行。生物类似药公司目前面临一个困境：如果产品历史中涉及两次分析检测，如何与原研药的实际蛋白质含量进行匹配并尽可能忠实地履行标签声明？2021年FDA发表了一份文件，明确指出公司应该使用相同的检测方法来匹配原研药的蛋白质含量。

3. 公司应何时与FDA展开合作？

区分FDA的生物类似药初始咨询（BIA）会议和生物类似药生物产品开发（Biological Product Development）类型2（BPD2）会议非常重要。一个关键问题是费用：BIA会议是免费的，但BPD2会议不是。但这种进程可能会很复杂。如果FDA认为某种产品的开发进展不足，则不会批准企业的BIA会议申请；如果FDA认为某种产品的开发进程过快，则有可能会将BIA会议申请转换为BPD2。

例如：对于BIA会议，FDA希望一家公司仅有一批或者极少量试验产品，足以提供与美国许可的参照药进行初步的相似性比较分析的数据即可。但是，如果一家公司的开发进程已经进展至生产了几批产品的程度，FDA可能会将会议转换为BPD2。在这种情况下，公司便失去了讨论开发方向的机会，包括一些基本因素的讨论，最终可能会导致产品无法获批。公司应当注意，不要让开发进程无意间超出BIA会议设定的初始概念阶段，因为从BIA会议上学习一些东西要比盲目地深入开发流程要明智地多。

4.公司应该收集哪些临床数据？

在生物类似药二十余年的开发过程中，检测技术有了显著的改进，我们更加深入地了解了变异对疗效和安全性影响。现如今，理化测试、生物检测以及综合药代动力学（PK）数据的结合可以为生物相似性提供有力证据，并让人们开始质疑是否有必要在患者中进行疗效等效性试验。

2020年，一项针对42个生物类似药项目开展的研究发现，没有一个项目因疗效差异而被拒绝。研究发现，当观察到治疗响应存在差异时，他们通常会归因于药品先前的免疫原性、蛋白质含量或结构差异。因此，英国药品和保健品监管机构（MHRA）表示，通常只需要一项关键的PK研究来评估临床可比性即可，而不是疗效比较试验。然而，这种方法的确认取决于对整个数据集的最终评估。

FDA和欧洲药品管理局（EMA）均要求，在没有替代标志物的情况下，必须进行疗效比较研究。文献检索有助于确定参考数据，以在统计学上确定一个正确且宽泛的等效性边界，从而减少样本量，但该边界的合理性也需经临床证实。试验设计（单一全球研究）必须适应各个地区批准的适应症、剂量、试验参与者特征和人口统计学以及机构要求的差异。研究地点通常是目标疾病发病率最高的地区，以及参比药物可及性较低的地区。

5. 应将可互换性作为一个目标吗？

EMA认为，生物类似药一经批准，应当具有可互换性（已批准的生物类似药可以互换）。它可以代替其参比药品或同一种参比药品的另一种生物类似药，但个别欧盟成员国规范了处方者在可互换性中的作用。

在美国，药房在销售药品时，经过认定的可互换生物类似药能够替代原研生物药。迄今为止，FDA认定为可互换生物类似药的药品有三种：Semglee、Cyltezo和Cimerli。FDA认为，申办方提交的Semglee的相关临床多重转换研究虽然并不充分，但基于其质量属性的高度相似性，FDA认为无需再进行临床免疫原性研究，因而为其授予了可互换性认定。Cyltezo作为一种生物类似药于2017年首次获批，并于2021作为可互换生物类似药获批，但要到2023年某些专利到期时才能上市。Cimerli与Semglee一样，基于质量相似性获得了可互换性认定，且无需额外的临床数据。其他几家公司宣布，将会计划为其生物类似药寻求可互换性认定。

可互换性认定在初级保健中具有极大的价值。对于基于医院的药品，医生会使用医院分配的任何产品。可互换性批准通常需要一项为期12个月、大约400名受试者的试验，而且有人认为，在医生可以轻易开具替代药品的监管辖区，可能不值得投入如此大的成本进行可互换性批准。由于上文提到的三种可互换生物类似药中有两种是基于质量相似性获批的，并且不需要额外的临床数据，这种观念可能会逐渐发生改变。然而，Cimerli和Semglee是简单的非糖基化蛋白质，对此，FDA指南中推荐的临床方法可能不可行。未来，监管机构对可互换生物类似药的批准会提出怎样的要求还有待观察。

抢占先机

这五个主要考量因素适用于所有生物类似药开发过程。这些因素可能无法为所有问题提供解答方案，但它们具有两个共同点。首先，越早面对这些问题，解决问题的时间就越多。其次，对于这些因素的考量应该是有意识的行为，而不是自然发生的。及时并深思熟虑地解决这些问题将会有助于缩短开发和审批时间，并使该过程更加顺畅。

作者：Kurt Brorson, Cecil Nick
作者单位：Parexel
授权：本文翻译已获作者授权
本文出处：DIA Global Forum中文版11月刊
原文出处：https://globalforum.diaglobal.org/issue/october-2022/