肌萎缩侧索硬化（ALS），又称渐冻症，是世界卫生组织（WHO）认定的五大绝症之一，是一种累及上/下运动神经元及其支配的躯干、四肢和头面部肌肉的慢性、进行性变性疾病，患者会逐渐失去控制肌肉的神经元，导致肌肉萎缩，最终死亡。

C9orf72基因突变是遗传性渐冻症的主要原因，C9orf72基因中六核苷酸重复序列（GGGGCC，G4C2）异常扩增，重复65次到数万次，这种异常扩增，既影响了C9orf72基因的正常表达，还会产生一种名为二肽重复蛋白（Dipeptide Repat Proteins，DRP）的神经毒蛋白。

C9orf72基因这种异常扩增突变，除了会导致渐冻症，还是额颞叶痴呆的重要致病因素，约占额颞叶痴呆的25%，额颞叶痴呆会导致大脑额叶和颞叶萎缩，引起性格、行为和语言的改变，最终导致死亡。

2022年11月21日，斯克里普斯研究所的研究人员在 PNAS 发表了题为：A blood–brain penetrant RNA-targeted small molecule triggers elimination of r(G4C2)exp in c9ALS/FTD via the nuclear RNA exosome 的研究论文。

该研究发现了一种候选小分子药物，能够突破血脑屏障，选择性消除导致渐冻症和额颞叶痴呆的C9orf72基因的G4C2异常扩增的RNA片段，并恢复渐冻症神经元和小鼠模型的健康。

论文通讯作者 Matthew Disney 教授表示，这种化合物通过结合并利用细胞的自然过程来消除致病RNA（G4C2异常扩增引起的内含子保留），让这些被释放的内含子RNA通过外泌体被作为废物清理掉。可以想象，这种方法还可以用于其他目前无药可医的因为毒性RNA作用的神经系统疾病。

论文第一作者Jessica Bush（左），
通讯作者Matthew Disney（右）

研究的首先从斯克里普斯研究所的包含11000个类药性分子中进行筛选，首先确定了69种可抑制毒性C9orf72突变翻译的化合物。然后，研究团队进一步细化了这些化合物，根据分子大小、结构等因素提出了那些无法通过血脑屏障的化合物，进一步筛选到了16种候选化合物，其中一种化合物（化合物1）最具潜力，被用来进一步研究。

研究团队对来自约翰·霍普金斯大学医学院神经退行性研究实验室的由渐冻症患者捐献的皮肤细胞样本进行测试，他们将这些患者的皮肤细胞诱导为干细胞，再使其分化为神经元。

对4名渐冻症患者来源的皮肤细胞诱导的神经元进行测试，化合物1都能使渐冻症标志物剂量依赖性降低，且没有脱靶效应。

研究团队还在携带C9orf72基因突变的渐冻症小鼠模型身上测试了这种化合物，这种小鼠模型显示出典型的渐冻症行为和血液学标志。治疗后两周，渐冻症小鼠模型的疾病标志物显著减少，健康状况得到改善。

Matthew Disney 教授表示，迄今为止的证据表明，这种方法代表着RNA药物发现领域的一个显著进步。这项研究首次证明，你可以开发穿越血脑屏障的分子，消除毒性的基因产物，并在渐冻症中证明了这一点。这可以成为治疗包括渐冻症、额颞叶痴呆、亨廷顿舞蹈症、肌肉萎缩症等神经系统疾病的通用方法。

论文链接：
https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2210532119