神经退行性疾病一直是难以攻克的难关之一，目前大部分的治疗药物都无法从根本上解决疾病进展的问题，基因疗法因此成为理想化的解决方案。

随着针对性基因疗法不断发展，FDA也加快了监管的脚步。近日，FDA正式发布《针对神经退行性疾病的基因疗法指南》，为相关开发商提供化学、生产和控制（CMC）、临床前研究以及临床试验设计等方面的指导。

该指南最早于2021年1月起草，结合行业领先企业的意见，对当时的草案做了更为严谨详细的修改：例如取消了与残留产品相关的杂质限度，修改指南中关于使用交叉试验的语言，并提供了更多关于使用可比性研究评估批准后生产变更对产品的影响的详细信息等。

01
CMC问题

针对CMC问题，《指南》中强烈建议，开发商在提交IND之前和产品开发期间，可以联系生物制剂评估和研究中心（CBER）讨论其产品特定的考虑因素。

FDA在其中作了详细论述，此处仅作部分列举：

基因疗法产品的设计问题
《指南》建议所有用于神经退行性疾病的基因疗法设计应减少意外的免疫反应，降低潜伏的可能性，并且不包含不直接有助于研究产品的外来基因。

产品开发早期的纯度问题
在这一小节中，《指南》建议申办人“仔细考虑用于制造病毒载体的细胞系的特征，这些特征可能会影响最终产品的安全性，并限制残留的宿主细胞 DNA 水平和 DNA 大小。”

并指出：“当药物通过鞘内途径给药时，内毒素水平应保持在0.2EU / kg体重/小时以下”。

定稿版删除了草案中的10ng 残留限制。此前，草案建议用于治疗神经退行性疾病的基因治疗载体“不要在致瘤细胞系中生长，如果可能的话，残留宿主细胞 DNA 水平应设置为低于 10 ng/剂。”

辉瑞在2021年的反馈意见中指出：“这对于腺相关病毒（AAV）的生产是不可行的，建议去除固定的数字，鼓励申办人指定并证明适当的水平。”

02
临床试验

《指南》表示，对神经退行性疾病的临床试验要求与其他基因疗法临床试验的基础要求基本一致。本章节将从试验设计、受试人数、剂量选择、安全性评估、试验终点设计、随访时间、和患者体验几大方面给出指导。

《指南》建议：对于有相对良好的发病机制与病理生理学特征的单基因神经退行性疾病，可以选择创新临床试验设计以加快临床开发。而对于病理机制相对不明确、自然病程特征不佳的神经退行性疾病，设计随机、对照临床试验和适当的设盲可能更为有效。

试验设计
与草案相比，定稿对交叉设计的要求做了一些改动。草案中表示，“当可以清楚地确定疾病进展时，也可以在此类试验中考虑交叉设计。”

定稿指南对其进行了更为详细的描述：“在适当的情况下，可以…考虑交叉设计，…为了进行额外的预先指定的有效性评估，我们建议在开放标签延长期内，…对随机治疗期的治疗组分配保持盲态。”

随访时间
相比于草案，在定稿中增加了关于随访时间的阐述：“提供有关基因治疗产品安全性和有效性的足够信息所需的随访时间取决于基因治疗产品的许多方面，包括载体持久性、基因组整合和转基因活性，以及随访的目标。除了监测安全性外，建议进行长期随访以评估临床效果的持久性。”

03
加速审批与监管沟通

在最后两个章节，《指南》提出了对加速审批与监管沟通的关切。

《指南》建议，FDA应对这些潜在突破性疗法给予更多关注，为申办方在有效试验设计和整体药物开发方面提供更频繁的互动。

此外，在与FDA沟通方面，《指南》表示FDA鼓励在提交IND之前的早期开发阶段就与组织和先进疗法办公室(Office of Tissues and Advanced Therapies, OTAT)进行沟通。

更多有关监管、审批等细分指南附在参考列表中。

小结

最近，针对神经退行性疾病的基因疗法实现了不少突破：9月16日，蓝鸟生物的Skysona获FDA批准上市，成为首款治疗早期脑性肾上腺脑白质营养不良的基因疗法。而在9月29日，Sarepta公司提交了SRP-9001的上市申请，若获批将成为第一个可用于DMD患者的基因疗法。行业的不断发展需要监管的引导与规范，FDA此时正式发布《指南》，有利于行业更好发展。

FDA会定期发布一系列行业指南（guidance for industry），给各行业、各环节提供监管方面的建议与指导，近年来随着各种新兴疗法的发展，也催生了如本文展示的针对具体领域的单一疗法的细分指南。