Gritstone bio近日在欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会中公布其SLATE-KRAS与SLATE v1癌症疫苗项目在治疗晚期实体瘤患者的临床1/2期试验结果。此二项目为现货型、靶向共同肿瘤新抗原疫苗。数据分析显示，此疗法与免疫检查点抑制剂联用，展现良好的安全性、免疫原性与积极的疗效结果，并支持其作为病患早期疗法治疗选项。

SLATE项目是通过工程化的方式，递送肿瘤新抗原进入病患体内，以激发T细胞反应（特别是CD8+毒杀T细胞）来攻击肿瘤的一种癌症疫苗免疫疗法。Gritstone先通过其专有的EDGE人工智能平台以及人类白细胞抗原（HLA）测序来识别具肿瘤特异性的新抗原。接着通过腺病毒与能自我扩增的mRNA（samRNA）载体，将这些编码新抗原的核酸递送至病患体内，其中包含许多病患肿瘤具有的基因突变（例如KRAS变异）。在此项目之下所开发的SLATE v1能够产生像是KRAS、TP53、β-catenin、BRAF等蛋白中产生的多达20个共同肿瘤新抗原。在经过对SLATE v1的初期测试后发现，非KRAS肿瘤新抗原（包含TP53）显示的免疫原性强于KRAS突变抗原，进而造成疗效的降低。因此开发SLATE-KRAS项目以专门靶向KRAS相关新抗原，包含在病患肿瘤中常见的G12C、G12D、G12V、Q61H驱动突变。

此临床1/2期试验目的为检验SLATE v1与SLATE-KRAS在与PD-1免疫检查点抑制剂纳武利尤单抗（nivolumab）和CTLA-4抗体伊匹木单抗（ipilimumab）组合使用时，在带有特定KRAS突变的转移性实体瘤病患中的安全性、免疫原性与早期临床效果。共有38位病患入组，分别进入SLATE v1（n=26）与SLATE-KRAS（n=12）队列。大多数的病患（31/38）患有晚期非小细胞肺癌（NSCLC，n=18）或微卫星稳定型结直肠癌（MSS-CRC，n=13）。

数据分析显示，SLATE v1与SLATE-KRAS疫苗展现一致且强力的免疫原性，离体酶联免疫斑点试验（ELISpot）显示，接受SLATE v1与SLATE-KRAS治疗的病患分别有31%与55%引发具KRAS特异性的CD8+ T细胞。当以测量患者体内的循环肿瘤DNA（ctDNA）含量来检视治疗效果（分子缓解）时发现，在可进行测试的MSS-CRC与NSCLC患者中，有39%（7/18）达成分子缓解（ctDNA含量下降），其中可进行测试病患定义为可在基线与基线后检测到带有KRAS突变的ctDNA。值得注意的是，所有的NSCLC患者皆在之前接受过（化学）免疫疗法并发生疾病进展。此外，在18位NSCLC患者中，达成分子缓解与延长的总存活期相关。达成与未达成分子缓解的NSCLC病患分别有9.6个月与4.5个月的中位总存活期（OS）。

此疗法亦展现良好的安全性与耐受性，大部分的治疗相关不良反应属于1/2级。有3项3级以上不良反应出现在SLATE v1组病患中，在SLATE-KRAS组则没有发现3级以上不良反应。

“我们对于SLATE免疫疗法项目中，SLATE-KRAS所展现的早期疗效感到鼓舞。此项目乃是针对晚期、难治性癌症患者所开发，靶向多个KRAS突变的产品，”Gritstone的共同创始人兼首席执行官Andrew Allen博士说道，“有大约40%接受SLATE的患者达成分子缓解，而这与我们在NSCLC病患中所观察到的延长总存活期相关联。这强化了SLATE在这群具高度医疗未竟需求患者群体中所显示的疗效。加上试验所显示良好的安全性与耐药性，这皆显示了我们癌症疫苗项目所具治疗潜力。”

参考资料：
[1] Gritstone Presents Positive Initial Phase 2 Data in Late-Line Solid Tumor Patients Treated With KRAS-Directed Immunotherapy (SLATE) at ESMO 2022. Retrieved September 12, 2022 from https://ir.gritstonebio.com/news-releases/news-release-details/gritstone-presents-positive-initial-phase-2-data-late-line-solid