Poxel日前宣布其在研药品PXL065于DESTINY-1临床2期试验，治疗非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的积极顶线结果。数据显示药物可有效降低患者肝脂肪含量。加上九月即将公布的组织学检验结果，PXL065有望挺进临床3期试验。

NASH是一项严重、渐进式的肝病。其成因为在肝脏内过多的脂肪堆积而引起慢性炎症，进而造成肝渐进式地纤维化（瘢痕形成），最终导致肝硬化，甚至是肝衰竭、肝癌与死亡。对于NASH病患，晚期纤维化与产生肝脏相关疾病与死亡的高度风险相关。发生NASH常见的风险因子包含肥胖、高血脂（例如高胆固醇与甘油三酯）以及2型糖尿病。直至目前为止仍没有获批用于治疗NASH的疗法。

PXL065是一项创新、经氘（deuterium）稳定的吡格列酮右旋体（R-pioglitazone）。虽然吡格列酮未经FDA批准用于NASH治疗，但其已在临床4期试验中显示可在不加重纤维化的情况下消除NASH症状。吡格列酮在美国肝病研究学会（AASLD）与欧洲肝病学会（EASL）发表的诊疗指引中，获得推荐用于治疗经活体标本检查证实的NASH病患。吡格列酮作为NASH标签外使用（off-label use）的限制在于产生与过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）相关的副作用，包含体重增加、骨折与液体滞留。

来源：Poxel公司官网

DESTINY-1是一项为期36周的随机、剂量范围测定、双盲、安慰剂为对照组、平行组别临床2期试验。目的为检视PXL065在非肝硬化、经活体标本检查证实的NASH病患身上的疗效与安全性。共有117位患者入组，以每天一次的剂量，随机分配至四个治疗组别（7.5 mg、15 mg、 22.5 mg与安慰剂）。试验的主要终点为病患肝脂肪含量百分比的相对变化，这是基于磁共振质子密度脂肪分数（MRI-PDFF）所评估。试验同时也对PXL065在肝脏组织学以及其他代谢与非代谢生物标志的影响进行评估。

数据分析显示，试验达成主要疗效终点，所有PXL065剂量组别相对于安慰剂组所造成的平均相对肝脂肪量下降百分比（自基线至试验36周）为21-25%（p=0.024-0.008）。其中在接受22.5 mg药品组中，有40%病患有大于30%的肝脂肪含量相对下降值。目前为止的非侵入性生物标志物结果显示，增强肝纤维化（ELF）与纤维发生（fibrogenesis）标志物Pro-C3呈现剂量相关下降（与安慰剂组相较，22.5 mg组的Pro-C3有显著差异，p=0.02）。组织学相关的分析会在今年九月完成。安全性方面，PXL065一般而言呈现良好的安全性与耐受性，出现治疗伴发严重不良反应（TESAE）的患者数量在包含安慰剂组在内的各个组别中类似，没有剂量相关反应。

“这项在NASH的临床2期试验对Poxel而言是一重要的里程碑。加上DESTINY-1的组织学数据，PXL065将有可能迈入NASH的临床3期试验——这将代表着一项巨大的医疗未竟需求会被满足，”Poxel的首席执行官Thomas Kuhn先生说道，“今天的成功亦验证了我们的氘改良噻唑烷二酮类（d-TZD）平台（吡格列酮为TZD的一种），此平台也可以被应用在像是肾上腺脑白质营养不良（ALD）等其他疾病当中。我们将持续致力开发创新疗法，以改善受严重慢性代谢疾病所苦病患的健康与生活品质。”

参考资料：
[1] Poxel Announces Positive Results from Phase 2 NASH Trial (DESTINY-1) for PXL065, A Novel, Proprietary Deuterium-Stabilized R-Stereoisomer of Pioglitazone. Retrieved August 30, 2022 from https://www.poxelpharma.com/en_us/news-media/press-releases/detail/221/poxel-announces-positive-results-from-phase-2-nash-trial