近日，专注于罕见病领域BioMarin公司的主打产品Roctavian，获欧盟委员会（EC）批准，有条件上市，用于治疗血友病A。该款基因疗法产品旨在一次性治疗血友病A型患者，不再需要长期接受预防性凝血因子注射，从而显著减轻患者的治疗负担，堪称医药领域的里程碑。

Roctavian是一种基于腺相关病毒（AAV）的基因疗法，该疗法通过递送凝血因子VIII的功能性基因，使患者身体能够自行产生VIII因子，从而减少持续预防性治疗（静脉输注凝血因子VIII）的需求。值得一提的是，Roctavian是第一个获批的A型血友病基因疗法。

欧盟委员会的决定是基于Roctavian广泛的临床开发项目的整体数据，包括全球性III期临床试验GENEr8-1的结果。临床数据显示，与入组前一年的数据相比，单次输注Roctavian后，受试者的年出血率（ABR）显著降低，凝血因子VIII使用频率降低，凝血因子VIII活性增加。患者的因子VIII使用率和需要接受治疗的ABR分别降低了99%和84%（p<0.001）。总体来看，90%（121/134）的试验参与者没有需要治疗的出血事件，或者与接受凝血因子VIII预防性治疗相比出血事件减少。

01
血友病治疗历史

血友病是一组存在严重凝血功能障碍的遗传性出血性疾病，是由于先天性凝血因子缺乏所致。血友病主要有A、B两种类型，其中A型血友病是最常见的模式，有80%左右的患者属于此类型。A型血友病患者缺乏一种叫做凝血因子VIII的凝血蛋白，B型则缺乏凝血因子Ⅸ。血友病A和血友病B的临床表现相似。主要表现为关节、肌肉和深部组织出血，也可表现为胃肠道、中枢神经系统等内部脏器出血等。若反复出血，不及时治疗可导致关节畸形和（或）假肿瘤形成，严重者可危及生命。外伤或手术后延迟性出血是本病的特点。根据患者凝血因子活性水平，又可将血友病分成轻型、中度和重度。

20世纪50-60年代，血友病的治疗非常匮乏，卧床、输注血浆或是全血是患者为数不多的选择。1960年之后，随着蛋白质纯化技术的成熟，血友病患者迎来了血浆凝血因子疗法。但是，好景不长，血液制品的污染导致艾滋病和丙肝在血友病患者中广泛传播。鉴于此，20世纪80年代，科学家研发了更安全的血浆凝血因子和重组凝血因子，这也是20多年来血友病治疗的基石。

在我国，血友病于2018年5月，被正式收录到《第一批罕见病目录》之中，成为121种罕见病之一。据Frost & Sullivan的研究数据，2014年我国血友病患者13.7万，到2018年患者就增至14万。预计到2025年，我国血友病患者将增加到14.49万。A型血友病占所有血友病的80%到85%，人凝血Ⅷ因子（俗称八因子），是A型血友病患者的必备药物。

根据全球官方数据统计情况：我国A型血友病患者的治疗需求并未获得充分满足，首先我国A型血友病的治疗渗透率较低，其次，国民的人均凝血VIII因子消耗量低。再次现有凝血VIII因子使用量亦未能满足我国按需治疗的市场需求。

为了缓解国内重组八因子紧张的局面，2019年6月，国家药监局发布《重组人凝血因子Ⅷ临床试验技术指导原则》，鼓励企业开发和上市重组八因子。一批国内企业借此加快了重组八因子的开发，如神州细胞、天坛生物、泰邦生物、正大天晴、江苏晟斯生物等。其中，神州细胞的重组八因子产品SCT800于2021年7月获批上市。正大天晴也提交了上市申请。

目前，各省份针对血友病等罕见疾病用药出台了相应的医保报销政策，并有部分省份将血友病纳入大病医保。伴随医保政策的完善以及高性价比国产重组凝血因子产品的上市，患者经济负担进一步减轻，国内接受治疗的血友病患者比例也将逐步升高。

02
新型治疗药物崭露头角

目前，供应充足的重组凝血因子市场份额逐步升高，但这类药物半衰期比较短，在急性出血或其他预防性治疗中，需要频繁静脉注射给药，给患者带来痛苦和不便，并且在临床应用中可能面临抑制物生成的风险。鉴于此，近十年来，人们将目光聚集到可替代凝血因子的其他治疗方案上，如双抗药物、RNAi疗法药物以及基因治疗药物。

2017年，罗氏研发的全球首款治疗A型血友病的非凝血因子类治疗药物——艾美赛珠单抗注射液获FDA批准上市。艾美赛珠单抗是一种人源化双特异性单克隆抗体，半衰期为4-5周，通过模拟FⅧ的辅因子功能，同时桥接FⅨa和FⅩ，使FⅨa在没有FⅧ的情况下激活FⅩ，恢复天然的凝血途径，减少血友病患者的出血次数。此外，由于艾美赛珠单抗无FⅧ类似结构，不会产生抗FⅧ抗体，在减少副作用的同时提高了预防治疗的安全性。艾美赛珠单抗是目前首个可每周一次进行皮下注射的预防性治疗药物。

2021年5月7日，艾美赛珠单抗正式获中国国家药品监督管理局（NMPA）批准，用于不存在FⅧ抑制物的重度A型血友病患者（先天性FⅧ缺乏，FⅧ<1%）成人及儿童患者的常规预防治疗，以防止出血或降低出血发作的频率。

除了艾美赛珠单抗外，赛诺菲（Sanofi）和Alnylam公司联合开发了血友病RNAi疗法fitusiran，这是一款靶向抗凝血酶的RNAi疗法，它通过与表达抗凝血酶的RNA相结合，降低抗凝血酶的产生，从而恢复凝血因子和抗凝血因子之间的平衡，达到降低血友病患者出血事件的作用。

这款创新疗法只需每个月皮下注射一次，与常规预防性凝血因子注射相比，为患者控制出血风险提供了很多便利。而且它可以治疗血友病A和B患者，不管他们体内是否表达抑制外源凝血因子的抑制物。目前，fitusiran正处于III期临床试验。

03
百亿美元血友病市场，
基因疗法迎来新变局

近年来，基因疗法的快速发展也为血友病治疗提供了新的思路。除了上文提到的刚获批的药物Roctavian外，国际上还有很多公司正在积极布局血友病基因治疗产品，如诺和诺德与蓝鸟生物于2019年10月达成合作协议，双方合作重点利用蓝鸟生物的megaTAL技术开发A型血友病的基因疗法；再生元与Intellia Therapeutics扩大双方自2016年的合作，重点开发治疗A型血友病和B型血友病的潜在CRISPR/Cas9编辑基因治疗候选药物；赛诺菲与Oxford BioMedica（OXB）合作，利用后者的平台开发和生产用于治疗血友病的慢病毒载体，首次开发基于慢病毒的体内给药血友病基因疗法等。

根据Frost & Sullivan统计数据，血友病的全球市场（主要由治疗血友病A和血友病B构成）已经超过100亿美元，预计在2025年超过151亿美元。在这个兵家必争之地，如能拿下首个上市产品，或可占领血友病市场的一席之地。而BioMarin作为首个获批上市的血友病A基因疗法将占据先机，率先瓜分这个大蛋糕，成为市场的先行者。

基因疗法对血友病的治疗提供了“一劳永逸”的新思路，未来，随着产研能力进一步升级，基因疗法将向着成熟市场的产业结构靠拢，传统药物及新型抗体药物将直面基因疗法的冲击，百亿美金血友病治疗市场也将迎来新变局。

参考资料：
1.First Gene Therapy for Adults with Severe Hemophilia A, BioMarin's ROCTAVIAN™ (valoctocogene roxaparvovec), Approved by European Commission (EC). Retrieved August 24, 2022, from https://www.prnewswire.com/news-releases/first-gene-therapy-for-adults-with-severe-hemophilia-a-biomarins-roctavian-valoctocogene-roxaparvovec-approved-by-european-commission-ec-301611980.html.
2.LBA-3 Fitusiran, an Investigational siRNA Therapeutic Targeting Antithrombin for the Treatment of Hemophilia: First Results from a Phase 3 Study to Evaluate Efficacy and Safety in People with Hemophilia a or B without Inhibitors (ATLAS-A/B). Retrieved November 23, 2021, from https://ash.confex.com/ash/2021/webprogram/Paper155018.html.
3.Development of a Pharmacokinetic-Pharmacodynamic (PK-PD) Model of Fitusiran, an Investigational RNAi Therapeutic Targeting Antithrombin for the Treatment of Hemophilia in Patients With and Without Inhibitors. Retrieved June 19, 2020, from https://www.alnylam.com/wp-content/uploads/2017/07/Attarwala_Fitusiran-PKPD_ISTH-2017_09July2017.pdf.