长期以来，尽管一直被认为是“不可成药”，但随着特异性结合KRAS-G12C突变蛋白药物的开发，直接抑制致癌RAS最近取得了可喜的进步。

2021年5月，安进的Lumakras（sotorasib）率先获得FDA批准用于局部晚期或转移性KRAS-G12C突变非小细胞肺癌(NSCLC)。Mirati公司的adagrasib有望年内获得FDA批准，该药处方药用户付费法案（PDUFA）的目标行动日期为2022年12月14日。

除了sotorasib和adagrasib，其他KRAS-G12C共价抑制剂（如基因泰克的GDC-6036、益方生物的D-1553等）的开发也可能为携带KRAS-G12C突变的各种晚期实体瘤提供前所未有的机会。

图1：致癌KRAS信号转导

但不幸的是，绝大多数患者对KRAS-G12C抑制剂治疗没有反应，主要是由于细胞、分子和遗传机制引起的内在或获得性耐药。

新的临床前和临床证据表明，KRAS-G12C抑制剂治疗的最大障碍是不可避免地出现耐药性。尽管治疗耐药性问题是多方面的，但细胞间变异性或肿瘤内异质性被认为是导致KRAS-G12C抑制剂耐药的主要因素。

此外，内在或适应性耐药可能是由同时发生的基因变化引起的，例如继发性KRAS突变和其他基因突变，而KRAS-G12C抑制剂不针对这些突变。

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图2：对KRAS-G12C抑制剂的耐药机制

sotorasib或adagrasib与靶向EGFR、胰岛素样生长因子1受体(IGF1R)、PI3K、mTOR、ERK、ALK、细胞周期或免疫检查点的药物的组合在几个临床前肿瘤模型中表现出增强的反应和显著的肿瘤消退。更多使用KRAS-G12C抑制剂作为单一疗法或与各种药物联合治疗非小细胞肺癌或其他实体瘤患者的试验正在进行中。

尽管有这些令人兴奋的临床益处，但大多数患者最终会通过许多潜在机制产生获得性耐药。这些发现提出了关于KRAS-G12C抑制剂的机制和临床应用的几个重要问题。例如：

是什么从根本上决定了细胞在缺氧肿瘤微环境中是否适应或维持对KRAS-G12C抑制剂的反应？

基因组突变或异质性是否足以驱动癌症患者对KRAS-G12C抑制剂的完全获得性耐药？

如何使用遗传、代谢和/或免疫生物标志物来准确预测药物反应的疗效和毒性？

什么样的联合治疗策略可以防止不同肿瘤类型临床耐药的出现，同时又能减少毒副作用？

KRAS-G12C抑制剂耐药性遗传机制具有极其复杂性。最终，更好地了解耐药性的生物学基础将为优化KRAS-G12C抑制剂方案和新组合提供更多机会。

参考文献（及图片）：Liu, J., Kang, R. & Tang, D. The KRAS-G12C inhibitor: activity and resistance. Cancer Gene Ther 29, 875–878 (2022). https://doi.org/10.1038/s41417-021-00383-9