对于小型创新型生物技术公司，从早期阶段的寻找大型公司合作伙伴到后期合作伙伴选择、交易谈判和运营实施，皆非易事。新药前沿微信公众号根据《生命科学领袖》杂志相关报道，结合实例和行业专家的观点，谈一下生命科学领域（生物制药行业），小型创新型生物技术公司合作中可能会面临哪些大陷阱。

1. 时机不佳——在公司/项目开发的错误阶段寻求交易

大型公司将外部投资分散到药物开发的最早和最晚期阶段，两者之间交易时间存在很大差距。

时间是最关键的。

大型合作伙伴将希望介入项目Ⅲ期临床试验阶段的开发，这也正是他们的优势所在。

而初创企业为了寻求更高的价格，通常缺乏实施早期交易动力。

而且，一些创新公司宁愿等待更长的时间。

Zecuity（舒马曲坦离子电渗透皮系统）开发者NuPathe公司首席执行官Jane Hollingsworth在该项目开发中时表示，公司已经决定完成Ⅲ期阶段临床试验并获得批准之前不会与任何合作伙伴签署合作协议。进而在潜在合作伙伴之间进行更多竞争以较高价值获得项目/或收购公司。

2013年1月，Zecuity获得FDA批准，成为用于成人急性偏头痛的唯一一款偏头痛贴剂处方药。

梯瓦在2014年1月耗资1.44亿美元收购NuPathe，从而获得了Zecuity。

NuPathe是在终止与Endo Health Solutions公司的收购协议后，被梯瓦收购的。此前，2013年12月，Endo Health Solutions表示以约1.05亿美元收购NuPathe。

然而遗憾的是，Zecuity上市后因严重烧伤和潜在永久性疤痕风险于2016年撤市了。

NuPathe终于在合适的时机，并在潜在合作者的竞争者把自己卖了个好价钱。

2. 热度不足——当项目不热时未能调整

对于中小型公司来说，如果提供的项目/或技术不是“符合当下潮流的热点”（即大型制药公司目前广泛感兴趣的机制或靶点），该项目就算再好，对患者有再大帮助，或者可以为合作伙伴赚多少钱，市场关注度也可能并一定高。

与MedImmune/阿斯利康合作开发OX40癌症激动剂开发商AgonOx的首席执行官Llew Keltner称：“生物制药这个行业就像一群排列整齐的鸟，尽管有其他相反的逻辑，但都朝着同一个方向前进。在某些情况下，再多的努力也无法完成交易，因此应该考虑重新定位，增加产品‘热度’，或者暂时撤退直到该领域变热。”

在FIC新药开发中，首先对生物制药公司来说非常重要的是：有了新的科学依据，再决定是否想进入这个领域。

一旦做出了积极的决定并研究了该领域可用的技术，就处于领先地位。

不过，一些公司可能会等待通过拥有更多数据来降低追随的风险，这将使追随者远远落后之时，进而帮助领航者具有选择潜在合作伙伴的领先优势。

历史上的例子包括抗血管生成，由一个孤独的研究人员支持多年，Judah Folkman预测肿瘤生长依赖于血管生成，抑制这一过程可能是癌症治疗的新策略，直到最终被基因泰克(罗氏)开发成一种真正的治疗药物Avastin（贝伐单抗）历时30多年。

1970年代初期，癌症年轻外科医生Folkman观察到肿瘤组织中富含大量脆弱且经常出血的血管。

1971年，Folkman及其同事报告了在动物模型中分离出一种称为肿瘤血管生成因子(TAF)的促进血管生成的活性，该活性可诱导肿瘤细胞刺激内皮细胞(EC)增殖和血管生成。

1979年，Folkman等人报道了第一次成功的毛细血管EC长期培养；这一壮举是通过向培养物中补充由实体瘤细胞条件化的培养基来实现的，这表明肿瘤细胞衍生的生长因素对EC的生长和存活至关重要。Folkman及其同事使用这些EC开发了第一个可重复的体外测定来测量EC功能，这些测定仍然是鉴定新血管生成刺激剂和抑制剂的最常用的体外模型之一。

1984年，Klagsbrun和Shing与Folkman合作纯化了第一个肿瘤衍生的血管生成因子。

••••••

2004年2月26日，Avastin获得FDA的批准，是美国第一个获得批准上市的抑制肿瘤血管生成的药。该药也成为全球最畅销药累计销售收入Top10品种。

3. 天真的谈判——对交易和交易条款的细节关注太少

小型生命科学公司可能会让他们对本土科学和技术的热情蒙蔽了对寻找合适合作伙伴和谈判有利交易条款至关重要的商业因素。

全球管理和技术咨询公司Wipro负责人Paul Coggin曾经表示：“必须设定并坚持商定的里程碑。药物开发业务是一项高风险、高回报的业务，投资关系理念应体现这一点，就像投资具有不同波动性和回报率的股票一样。”

生物技术公司Tesaro（已被GSK收购）的总裁、首席科学官兼联合创始人Mary Lynne Hedley博士补充说：“依靠概括和假设来形成关系的基础，就会在合作过程的早期建立人为障碍，以后很难消除这些障碍。一家小型创新公司可能会提出这样一种信念，即大型组织没有能力或不愿迅速或非常规地推进药物开发。较大的组织可能有先入为主的信念，即创新公司无法管理满足监管机构要求的开发计划。实际上，最好的关系是平等表达想法以及专注于以最快、最聪明的方式取得进展以实现共同目标的关系。”

AgonOx的首席执行官Llew Keltner对小公司持战术态度：“合作伙伴关系是销售的结果——创新者将自己、公司及其资产出售给大型潜在合作伙伴。潜在的合作伙伴是客户，必须像对待任何客户一样对待：了解他们的公司和个人需求，满足这些需求，不惜一切代价建立信任，向行政助理和秘书送花，等等。”

同时，请记住，优秀的销售人员已做好充分准备。在接近目标之前，始终准备好交易。公司专注于“条款清单”，但这些只是产生和加速谈判的工具；试图将它们变成独立的法律文件可能会浪费数月时间。如果双方是认真的，就直接进行协议起草和谈判。不要编造价值——获得最佳比较的平均值，并从中得出交易条款。以行业标准为基础，而不是为创造的估值辩护，更容易达成合理的交易。

为了在补偿方面实现类似的效率，请避免混淆现金和股权。对于大多数大型制药公司或大型生物技术公司，合作/许可和股权投资决策是在公司的许多不同职能部门以不同的方式做出的，股权过程往往需要付出很多努力而回报甚微。如果股权投资没有特殊价值，例如，作为未来可能销售的大量股份，请不要要求，就去拿现金吧。

对于非财务条款（例如，如何继续进行知识产权保护、谁将进行药物警戒、如何举行会议、如何进行沟通、如何共享财务/销售数据等），由于时间、金钱或其他压力，切勿同意法律协议中实际上不可能执行的条款。如果潜在的合作伙伴是认真的，他们也不想要那样。在谈判中进行艰难的谈判，并将条款带到可以执行的地步。

4.执行缺陷——忽视承认和履行商业义务

交易签署后，不要让兴奋感分散您对交易条款和作为公司运营义务的注意力。几乎每一个合作伙伴关系都是复杂的，而且协议通常都充满了明显和晦涩难懂的要求。使用最佳的项目管理方法管理合规细节。

葛兰素史克全球业务发展联盟管理(AM)副总裁兼AM卓越中心负责人Erin Brubaker表示：“联盟管理通过主动发现机会执行更多有效地实现高效决策，消除阻碍合作的障碍，并培养合作文化。”

Brubaker 的大公司视角体现在小公司高管、Epizyme 首席商务官Jason Rhodes 身上，该公司正在开发一个小分子组蛋白甲基转移酶 (HMT) 抑制剂和筛选技术平台，GSK 是其合作伙伴之一。 “2011 年，我们建立了强大的联盟和项目管理功能，增强了我们的合作能力。鉴于我们正在做的事情的范围、项目的数量以及我们有两个企业合作伙伴和两个基金会合作伙伴的事实，确实有必要围绕这些活动制定更多的结构和规划。”

初创企业的创始人——尤其是那些只有科学背景者——倾向于将合伙企业的收入视为纯粹的研究资金，而忘记了债务和税收等其他义务。如果可能，您必须确保在税收周期的最佳时间向所有供应商付款，以及定期缴纳（如美国联邦和州政府的）前期和里程碑所得税。

在交易条款进展深入之前，请从专家税务顾问那里获得关于交易结构的非常具体的建议，以便付款可以抵消损失或可以被视为长期资本收益。如果这意味着改变您的公司结构或修改现有的许可/IP 协议，那就去做吧。税收差异可能很大。

Keltner 提供了另一项专家提示：“不要让交易律师在没有持续监督的情况下运作。律师可能非常好；也可能会提供宝贵的建议；但他们不了解业务以及负责人，这不是他们的业务或财务风险。保持充分参与。做这项工作。参加会议。帮助争论点。阅读文件。了解这些文件及其后果。”

5.价值合并——将里程碑和其他附条件支付与真实货币混淆

头条新闻通常会宣布总价值的新交易，只有在创新合作伙伴满足非常严格的条件时才会体现出来。副本中通常缺少“up to”一词。

一些公司现在故意对财务条款保密，以避免对其交易价值的误解。

无论发布财务数据是否会误导头条读者，小公司合作伙伴也可能会误导自己，将总交易金额视为现成现金。

可以说，这种心态可能会产生一些后果，例如在公司中产生虚假的安全感，并可能导致其注意力不集中。效果可能很微妙，因为双方都应该清楚了解财务条款，但这仍然是一种危险。

6. 隐形资产——错误地估计了签署交易前后对可见性和沟通的需求

上市公司有义务公开宣布所有重大事件。

但是，在生命科学领域，大多数由科学家创立的私营企业、创业公司似乎有两种截然相反的想法——一种更喜欢“黑暗”的身份，另一种则更喜欢对外开放的面孔。很难看出前者如何接触潜在的合作伙伴、临床研究人员和意见领袖，从而为他们的研究赢得支持。

小公司可以通过有针对性的媒体关系、出版策略和意见领袖管理来帮助他们寻找合作伙伴的努力。

Idera Pharmaceuticals公司正在开发针对toll样受体(TLR)的化合物tilsotolimod(IMO-2125)，其董事长Sudhir Agrawal说：“交流我们所做的事情很重要，因为它是一门新科学。但是，虽然我们与我们的投资者群和学术界的其他人分享了这个故事，但我们的目标受众是寻求许可、合作和收购机会的大型制药公司高管——我们可以通过多目标努力来影响他们以引起其兴趣项目和对公司的兴趣。”

找到合作伙伴后，公司需要密切协调这些努力，因此应将基本规则写入交易，从交易公告的可见性开始。Makovsky & Company的健康实践总监Gil Bashe指出：“大型制药公司不希望这些商业伙伴关系中的许多事情看起来很重要，而对于创新的生命科学公司来说，可见性等于对科学和交易价值经济学的验证。在交易签署初期不讨论新闻流的影响会在关系后期产生不必要的冲突。”

但阿斯利康的业务发展主管Shaun Grady表示，阿斯利康更愿意将交易的财务条款完全保密。“显然，合作伙伴希望向股东传达交易的最大潜力，我们对此很敏感。这只是通过我们向股东和我们正在与之进行交易的公司股东提供的信息来衡量。”阿斯利康是否正在引领大型制药公司在财务条款不披露方面的新趋势还有待观察。

7.过度依赖联盟——假设伙伴关系是永久性的，不会失败，并且会全力支持你的公司

许多公司认为交易是很困难的事情。其实不是。使交易顺利进行以使产品成功进入市场始终是一项巨大的挑战，需要必须在内部进行计划、预算、获取和管理的资源。

合作伙伴关系在产品开发过程中失败的原因有很多，尤其是药物在开发过程中通常会失败。

与大型制药公司或大型生物技术公司的大多数交易都对大型企业拥有单方面取消权。确保交易条款中有“outs”，以允许恢复知识产权、数据、材料、流程以及在合作伙伴关系失败时（而不是在合作失败时）继续前进和生存所需的所有其他要素。

这些是谈判的难点，但认真的潜在合作伙伴及其律师会理解。

此外，在成功交易的“高价”时筹集额外资金，而不是在交易蒸发且现金不足的时候。

8. 交流不活跃——未能与合作伙伴保持密切的沟通和信任

Tesaro公司总裁、首席科学官兼联合创始人Mary Lynne Hedley博士说：“无论是各自组织的内部决策过程、及时和完整的数据共享、进度更新，还是与项目挑战相关的讨论，各方之间缺乏开放性都会迅速破坏关系并最终导致缺乏信任。”

葛兰素史克全球业务发展联盟管理(AM)副总裁兼AM卓越中心负责人Erin Brubaker补充道：“建立信任需要时间，所以立即开始并坚持下去。首先与联盟伙伴进行频繁且透明的沟通。要真实、一致和可信，‘言出必行’——打破信任的最快方法是不履行承诺。”

成为害虫远比由于沟通不畅或过于不频繁而失去伙伴关系要好得多。特别是当合作伙伴的规模差异很大时，较小的实体必须非常小心、勤奋和有条理，以确保双方的所有利益相关者都相互联系，并保持联系活跃。

治疗抗体开发商Delenex Therapeutics AG的首席执行官，F. Hoffmann-La Roche的前全球技术合作负责人Eric de La Fortelle也警告合作伙伴之间的大卫与歌利亚综合症（以弱胜强）：“生物技术公司可能会认为制药合作伙伴是一头呆滞的摇钱树，需要挤奶。制药公司可能会认为生物技术公司是一群走投无路的牛仔，在可靠的项目管理方面不值得信任。这对伙伴关系有害的。对事实的冷静审查表明，与你打交道的制药部门和生物技术部门通常在科学技能、运营预算规模、人员配备和行业经验方面旗鼓相当，这导致了文化的融合。双方需要对方，可以平等对话。”

创新者与制药合作伙伴之间最重要的沟通是传递坏消息，de La Fortelle补充道，“最糟糕的情况是，一旦联盟继续进行，大型制药合作伙伴就会发现生物技术公司不愿披露令人失望的数据。这给制药合作伙伴带来了不公平，然后他们能够在退出合同的威胁下谈判更好的条件，或者更糟的是，法律诉讼。”

9. 分歧行动——未能使所有利益相关者的利益保持一致

协议签署后，努力确保所有参与者的利益、目标和工作计划完全一致且没有冲突。建立机制以定期检查和保持这种一致性。

Tesaro（已被GSK收购）的总裁、首席科学官兼联合创始人Mary Lynne Hedley博士指出“在许多情况下，一家小公司正在就其关键项目合作，并依靠其合作伙伴来提高该项目的价值。一旦落入大公司手中，项目就必须争夺资源，并可能在新的领导层或战略变化下被取消优先级。组织之间可能存在不同的风险承受能力，如果新数据表明风险发生变化，合作伙伴可能不再愿意继续前进，或者可能需要重新评估该计划并从根本上重新考虑其承诺。创新、快节奏的小公司可能会面临挑战，以了解大型组织推进项目或完成决策过程所需的周期。”

当一个合作伙伴是大型制药公司而另一个主要是研究机构时，在习惯于为彼此的需求和要求服务方面总是存在问题。

大型制药公司有一些几乎绝对的原则和流程，对于纯粹的研究环境来说是非常陌生的。例如包括禁止任何人公开讨论临床研究的监管要求，在全面知识产权审查和专利申请之前对出版物和公开的严格限制，需要创造性的知识产权来加强和延长产品的商业跑道，需要结合生物标志物确定该产品适用于患者选择、治疗监测和预后的新环境；公司财务和战略小组每年需要重新证明项目和合作伙伴关系的合理性。了解需求；容纳他们；不要抱怨他们；并且非常努力地让他们见面。

但不要过度简化二分法。de La Fortelle说：“听到‘制药思维’或‘生物技术思维’仍然很常见。两者都是无稽之谈。但双方都有内部冲突的利益集团。对于每个合作项目，制药公司越来越多地面临一个固定总和的博弈，最终迫使每个从外部引进的项目都需要和一个内部项目竞争。决策过程的顺利程度取决于业务开发人员和管理层如何将机会‘推销’给运营研发团队，以及专家在数据收集和决策中的参与程度。次要利益集团包括会计、税务部门、投资组合管理和企业传播，无论机会的价值如何，它们都可能需要新闻流。”

“在生物技术领域，董事会和管理层之间的紧张关系更简单，但可能更激烈，非稀释性资本让他们更加独立于风险投资资金。透明度几乎总是更好。在合作伙伴关系前的讨论中，这些不同的利益相关者越能被绘制出来，并制定一个联合计划以使决策过程更加顺畅，那么令人不快的意外就会越少使签署的道路脱轨。”

10. 盲目开发——未能预见项目的最终用途、潜在的患者需求和工程问题，包括制造

新型“直接检测”诊断平台的创始人T2 Biosystems的首席执行官John McDonough说：“很多时候，公司认为‘市场驱动’意味着营销驱动。事实并非如此，需要倾听客户的声音并找到未满足的需求。你必须了解科学和技术，并将这两件事结合在一起。一般来说，一家创新公司首先会与临床医生和潜在合作伙伴解释和讨论其技术。后来，随着数据的积累，讨论转向实际产品。一旦你有了数据，你就不必太担心解释科学了。”

正在开发小分子组蛋白甲基转移酶抑制剂和筛选技术平台的Epizyme首席商务官Jason Rhodes将“市场建模”描述为研发过程的关键部分：“一旦我们选择了靶点并开始对其进行研究，我们就会制作产品简介。到那时，我们已经从基因上定义了我们的患者，我们努力了解可能的适应症以及我们的疗法如何适应当前和未来几年的临床实践。首先，您必须设计正确的临床试验并招募正确的患者，以获得监管部门的批准，以及意见领袖和临床采用。”

不可避免地，即使在合作伙伴将创新者的项目转化为真正的产品之前，制造——生产物理化合物、设备甚至原型以在患者身上测试概念验证——很可能会成为小公司的责任。

所有小公司都将生产作为一个关键问题。一些已经建立或租用了足够的商业供应能力，并商业利用了他们自己独特的制造平台。在每种情况下，他们的高管都表示，弄清楚制造新产品的挑战性细节被证明是寻找和留住更大合作伙伴的优势。