糖尿病与心血管疾病、呼吸系统疾病并称为人类三大“慢性杀手”，由于其患病率高、患病人数多，孕育出了一个庞大的降糖药市场。根据国际糖尿病联合会（IDF）的一组数据显示，每年全球范围内的糖尿病患者在医疗费用方面的花费超过7000亿美金，相当于全球总医疗费用的八分之一。而药物方面，到2022年，降糖药的市场规模将超过千亿美金，达到1240亿。

自1922年人类使用动物胰岛素治疗糖尿病以来，在100年的时间里，全球共发现、发明了约九大类主要的糖尿病治疗药物：磺脲类、双胍类、α-糖苷酶抑制剂类、胰岛素类、噻唑烷二酮类（TZDs）、格列奈类、GLP-1RA类、DPP-IV抑制剂类、SGLT-2抑制剂类。

在这9类药物中，降糖药新贵GLP-1RA降低糖化血红蛋白水平在非胰岛素产品中表现极为亮眼，更长的半衰期使其可以实现一周，甚至更长时间给药一次。因此，GLP-1RA药物的出现，被认为是革命性的降糖药产品。从目前的临床应用趋势来看，GLP-1RA药物已经成为业内眼里最具市场潜力的降糖药。

GLP-1RA作用机理 

GLP-1（胰高血糖素样肽-1）是人在进食过程中肠道分泌的一种激素，以葡萄糖浓度依赖的方式增强胰岛素分泌、抑制胰高血糖分泌，并能延缓胃排空，通过中枢性的食欲抑制来减少进食量。GLP-1RA通过激动GLP-1受体来发挥降低血糖的作用，不仅有显著的降糖疗效，同时又有低血糖发生率低的优点。此外，因为GLP-1受体表达的组织不限于胃肠和胰腺，GLP-1RA除了降糖、减少体重，还能降低心血管风险。这些益处，是胰岛素和绝大多数口服降糖药所不具备的。

因此，美国糖尿病学会（ADA）的2020版2型糖尿病防治指南中推荐有动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）或有较高患心血管疾病风险的患者优先使用GLP-1RA，当患者有降低低血糖、肥胖等并发症需求时，应首选GLP-1RA。2019年，欧洲心脏协会、欧洲糖尿病研究协会将GLP-1类药物推荐为合并ASCVD或高危/极高危心血管风险患者的一线首选。

GLP-1RA药物迭代升级战 

2005年，世界上首款GLP-1RA药物Exendin-4（Exenatide/ BYETTA/艾塞那肽）获得FDA批准上市，用于2型糖尿病的辅助治疗，每天注射2针（BID）。此后，GLP-1RA药物开启迭代升级战。

2009年，诺和诺德的Liraglutide（利拉鲁肽，Victoza）通过EMA批准，2010年1月获FDA批准，用于治疗2型糖尿病。Liraglutide除了优秀的降糖作用以外，还证明了其兼具心血管获益。同时，Liraglutide是全球第一款每日一次的GLP-1RA药物。不过直到2018年进入医保目录后，Liraglutide在中国的销售额才迎来爆炸式增长。2021年，国内销售额高达14.11亿元。

为了解决Liraglutide一天注射一次的问题，礼来推出了一周给药一次的Dulaglutide（度拉糖肽），并于2014年获FDA批准用于治疗2型糖尿病。2019年开始，Dulaglutide销售额猛增，并在2020年成为GLP-1RA领域的销售冠军。

2017年，诺和诺德推出了重磅产品——Semaglutide（司美格鲁肽）。作为一款重磅GLP-1RA产品，Semaglutide以突破性技术将半衰期延长至7天，实现一周一次给药。在糖尿病人群中有极佳的降糖效果，在肥胖人群中有优异的降体重效果，以及明确的心血管获益和肾脏获益，人们一度认为Semaglutide是GLP-1RA赛道，甚至是2型糖尿病赛道的终极产品。

2022年，礼来推出疗效惊艳的双靶点药物Tirzepatide。Tirzepatide是一种新型的每周1次皮下注射给药的GLP-1RA/GIPR双重激动剂，可同时激活GLP-1和GIP受体。其中GIP（葡萄糖依赖性促胰岛素分泌多肽）是一种可能补充GLP-1受体激动剂作用的激素。临床前研究表明，GIP可通过降低食物摄入和增加耗能来减轻体重，与GLP-1受体激动剂结合，可能对患者血糖和体重产生更大影响。

Tirzepatide 曾以头对头司美格鲁肽的 SURPASS-2 研究 (NCT03987919) 一战扬名。该项研究比较了 Tirzepatide 5 mg (N=470)、10 mg (N=469) 和 15 mg (N=469) 与司美格鲁肽 1 mg (N= 468) 的降糖效果。结果显示，相较于基线 A1C 水平（8.3%），Tirzepatide 使受试者 A1C（糖化血红蛋白）平均降低了2.0%、2.2% 和 2.3%，而司美格鲁肽平均降低1.9%；减重方面，相较于207磅的基线体重，Tirzepatide 使受试者平均减重 17 磅、21 磅和 25 磅，而司美格鲁肽为13 磅。挑战司美格鲁肽成功意味着新一轮革命即将掀起，Tirzepatide 作为双靶点激动剂类降糖药的领跑者，即将成为后续降糖领域的核心竞争者。

国内GLP-1RA市场仍待挖掘

目前，千亿美金规模的降糖药市场，GLP-1RA药物经历了几次更新迭代后，共获批上市11种GLP-1RA药物。2021年，全球GLP-1RA市场达到160亿美金。在欧美发达国家，GLP-1RA市场份额已经占到降糖药的30%左右，且增势迅猛。但中国糖尿病药物市场大部分仍由传统药物占据，GLP-1RA市场仅占到降糖药的6%。中国糖尿病患病人数超过1.298亿，其中仅有15.8%血糖控制达标。糖尿病易引发大血管病变、微血管病变及其他并发症，严重影响患者生活质量，增加患者疾病负担。因此，降糖效果显著、兼具多重获益的GLP-1 RA在各大指南中的地位逐渐攀升。

近几年来，国内外指南均一致明确GLP-1RA对于合并心血管疾病或心血管高风险的2型糖尿病患者的重要治疗地位。随着临床证据的逐步强化，GLP-1RA将有望惠及更多中国2型糖尿病患者。随着GLP-1RA渗透率的持续提升，未来至少还有几倍的增长空间。

参考：
1.Glaesner W, Mark Vick A, Millican R,et al.Engineering and characterization of the long-acting glucagon-like peptide-1 analogue LY2189265, an Fc fusion protein[J].Diabetes/Metabolism Research and Reviews, 2010, 26(4): 287-296.
2.Dual GIP–GLP1-Receptor Agonists In The Treatment OfType 2 Diabetes: A Short Review On Emerging Data And Therapeutic Potential.Diabetes Metab Syndr Obes. 2019; 12: 1973–1985.Published online 2019 Sep30. doi: 10.2147/DMSO.S191438.
3.Victoza (liraglutide) 6 mg/ml solution for injection in pre-filled pen: EU summary of product characteristics. Bagsværd:Novo Nordisk A/S;2018.
4.Andersen A, Lund A, Knop FK, Vilsbøll T. Glucagon-like peptide 1 in health and disease. Nat Rev Endocrinol. 2018;14(7):390-403.