百时美施贵宝（BMS）近日宣布，已在美国撤回Reblozyl（luspatercept-aamt）治疗非输血依赖型（NTD）β地中海贫血（β-thalassemia）成人患者的补充生物制品许可申请（sBLA）。根据2期BEYOND试验（NCT03342404）的当前数据集，该公司无法恰当地解决美国FDA关于该患者群体中Reblozyl受益风险状况的问题。

Reblozyl是一款首创的（first-in-class）红细胞成熟剂（EMA），已在美国、欧盟、加拿大获得批准，用于治疗输血依赖型（TD）β地中海贫血、极低/低/中危骨髓增生异常综合征（MSD）相关贫血。

目前，Reblozyl用于NTD β地中海贫血成人患者治疗贫血的II类变更申请正在接受欧洲药品管理局（EMA）的审查。NTD β地中海贫血患者可能不需要终生输血来维持生存，但需要有效的治疗方案，因为这类患者面临着一系列慢性贫血和铁超载引起的临床并发症。

在美国监管方面，2021年12月，FDA受理了上述sBLA并授予了优先审查，并将《处方药用户收费法（PDUFA）》目标日期定为2022年3月27日。今年3月，BMS发布公告称，FDA已将sBLA审查的目标日期延长3个月，至2022年6月27日。BMS在公告中指出，FDA确定BMS对一项信息请求的书面回复构成了重大修订，需要更多的时间对所提交的文件进行全面审查。

百时美施贵宝血液学开发高级副总裁Noah Berkowitz博士表示：“虽然我们不会在美国寻求这一适应症，但我们将继续在广泛的临床开发项目中评估Reblozyl，以便为更多贫血患者带来这一重要的治疗选择。”

Reblozyl原本由BMS与Acceleron制药公司合作开发，在默沙东于2021年11月完成115亿美元收购Acceleron之后，Reblozyl现在由BMS与默沙东共同开发和商业化。Reblozyl是获得监管批准的第一款用于治疗β-地中海贫血、极低/低/中危骨髓增生异常综合征（MSD）相关贫血的红细胞成熟剂（EMA）。在符合资格的患者群体中，Reblozyl代表了一个重要的治疗类别。需要指出的是，在需要立即纠正贫血的患者中，Reblozyl不适用于作为红细胞输注的替代品。

Reblozyl的活性药物成分为luspatercept，这是一种首创的（first-in-class）红细胞成熟剂（EMA），可调节晚期红细胞的成熟。luspatercept是一种可溶性融合蛋白，由人IgG1的Fc结构域与激活素IIB型受体（ActRIIB）胞外结构域融合而成，作为一种配体陷阱，通过靶向结合可调节晚期RBC成熟的转化生长因子（TGF）-β超家族的特定配体，减少Smad2/3信号通路的激活，改善无效RBC的生成，促进晚期RBC红细胞的成熟，提高血红蛋白水平。

非输血依赖型（NTD）β地中海贫血是一个术语，用于描述不需要终生定期输注红细胞（RBC）以维持生存的患者，尽管他们可能需要偶尔或稍频繁输注，通常是在规定的时间段内。NTD β地中海贫血患者会经历慢性贫血和铁过载，这可能导致一系列的临床并发症，迫切需要治疗方案。关键2期BEYOND研究数据显示，在NTD β地中海贫血成人患者中，无论基线血红蛋白水平如何，Reblozyl均能够提高患者血红蛋白水平，同时改善了患者生活质量。

luspatercept作用机制

在美国和欧盟，Reblozyl用于NTD β地中海贫血成人患者治疗贫血的sBLA和II类变更申请，均基于关键2期BEYOND研究的安全性和疗效结果。BEYOND是一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心2期研究，在145例非输血依赖性（NTD）β地中海贫血成人患者中开展，旨在评估Reblozyl相对于安慰剂的疗效和安全性。该研究分为筛查期、双盲治疗期（0DBTP）、治疗后随访期（PTFP）。该研究入组的患者，年龄≥18岁、患有β地中海贫血或血红蛋白（Hb）E β地中海贫血、在随机分组前24周内输注了≤5个红细胞（RBC）单位，平均基线Hb≤10.0克/分升（g/dL）。

研究中，145例患者以2:1的比例被随机分组，接受每3周一次皮下注射Reblozyl（1mg/kg[滴定至1.25mg/kg]）或安慰剂，治疗持续≥48周。2组患者继续接受最佳支持护理（BSC），包括RBC输注和铁螯合剂治疗。主要终点是：从第13-24周开始的连续12周内，在没有输注RBC的情况下，平均血红蛋白从基线水平增加1.0 g/dL。次要终点包括：第1-24周内保持无输注的患者比例、血红蛋白水平从基线至第13-24周平均增加≥1.5 g/dL的患者比例、NTD β地中海贫血患者报告结果疲劳和虚弱（NTDT-PRO T/W）评分的平均变化（得分越高反映生活质量[QoL]越差）。

2021年6月公布的结果显示，主要终点方面：Reblozyl治疗组有77.1%（n=74/96）的患者达到主要终点，安慰剂组为0%（n=0/49），数据具有统计学显著差异（p＜0.0001）。在平均基线Hb＜8.5g/dL的患者中，Reblozyl治疗组有72.7%（n=40/55）的患者达到主要终点，安慰剂组为0%（p＜0.0001）；在平均基线Hb≥8.5g/dL的患者中，Reblozyl治疗组有82.9%（n=34/41）的患者达到主要终点，安慰剂组为0%（p＜0.0001）。

关键次要终点方面：（1）Reblozyl治疗组有52.1%（n=50/96）的患者实现第13-24周期间平均Hb水平较基线增加≥1.5g/dL，安慰剂组为0%（p＜0.0001）。（2）在第1-24周，Reblozyl治疗组有89.6%的患者保持无输注，安慰剂组为67.3%（p=0.0013）。（3）患者报告的生活质量结果（疲劳和虚弱）的改善也与血红蛋白增加相关。

安全性方面，发生在≥5%患者中的任何级别最常见治疗期间出现的不良事件（TEAE）为骨痛（Reblozyl组 vs 安慰剂组：36.5% vs 6.1%）、头痛（30.2% vs 20.4%）和关节痛（29.2% vs 14.3%）。在接受Reblozyl治疗的患者中，没有报告恶性肿瘤或血栓栓塞事件。（生物谷Bioon.com）

原文出处：Bristol Myers Squibb Withdraws Supplemental Biologics License Application (sBLA) for Reblozyl® (luspatercept-aamt) for Non-transfusion Dependent (NTD) Beta Thalassemia