四家致力于杜氏肌营养不良症(DMD)基因疗法的公司：辉瑞、Sarepta、Genethon 和Solid Biosciences，面临着同样的难题——严重的不良事件。

不过四家公司正在合作，分享其临床和实验室数据，并组建了一个专家小组进行研究，以期最大限度地减少DMD基因疗法进一步的严重副作用。

辉瑞、Sarepta、Genethon和Solid Biosciences并没有继续专注于个别研究并试图找出这些副作用发生在某些患者身上的原因，而是联手进行了一项汇总安全性分析，该分析公布于5月16-19日在美国华盛顿举行第25届美国基因与细胞治疗学会(ASGCT)会议。四家公司分享了临床和实验室数据，并组建了一个专家小组进行研究，以尽量减少进一步的医疗并发症。

据辉瑞公司称，该小组聘请了医学博士Carsten Bönnemann和医学博士Francesco Muntoni作为学术顾问。Bönnemann是美国国立卫生研究院国家神经疾病和卒中研究所儿童神经肌肉和神经遗传疾病科的高级研究员。Muntoni担任伦敦大学学院儿童健康研究所和伦敦大奥蒙德街儿童医院Dubowitz神经肌肉中心的主任。

这四家公司中，在三项临床试验中，五名患者发生了严重的不良事件。根据摘要，所有受试者都发生了“惊人地相似”不良事件，其特征是肌肉无力，心脏受累程度不一。这些事件发生在接受基因治疗后大约三到七周。根据分析，这些患者接受了免疫抑制和支持疗法，并在发病后约6至8周恢复了肌肉力量和心肌酶水平。

辉瑞表示，Bönnemann和Muntoni通过一个工作组召集了神经肌肉疾病、炎症、遗传学和心脏病方面的专家来讨论这些事件并提出仍然悬而未决的问题。

所有四家公司都使用腺相关病毒为患者提供抗肌萎缩蛋白转基因的拷贝，尽管每种疗法的递送机制略有不同。这些疗法还采用了不同的转基因序列，这表明这些事件与“类别效应”或某种由患者基因型决定的表达的转基因的T细胞介导的免疫反应有关。这些事件仅发生在具有某些基因组缺失的患者身上。

辉瑞表示，这些事件似乎与任何AAV血清型、启动子类型或转基因序列无关，而是由患者对使用这些基因疗法传递的微型/微型肌营养不良蛋白的特定区域的炎症反应引起的。

该研究称，合作方法有助于快速识别抗转基因机制和可能导致患者不良事件的风险因素。调查正在继续更好地确定事件和风险因素背后的问题免疫机制，这有助于为DMD及其他领域的未来基因治疗研究提供信息。辉瑞表示，这项工作将继续进行，并提供更多细节。

辉瑞公司已经宣布将影响部分DMD患者的相关高危突变排除在研究之外。

辉瑞公司于2021年12月在其名为fordadistrogene movaparvovec或PF-06939926的实验性基因疗法的早期试验中报告了一名患者死亡。这位年轻的男性患者正在参与一项以非走动和走动患者为特征的Ⅰ期研究，意味着是否需要轮椅的患者。死亡引发了FDA对该疗法的临床搁置，该疗法也在一项单独的后期测试中进行研究。

在辉瑞解决了该机构关于药效测定的要求并实施了方案修订后，Ⅲ期试验被批准在4月继续进行，该试验涉及非卧床患者。接受基因治疗后，患者将在医院接受为期7天的监测。

但辉瑞仍在继续考虑重新开始对更高级患者进行测试，尽管这家大型制药公司已获得监管和伦理批准，可以继续在非卧床人群中研究fordadistrogene movaparvovec。
Sarepta还在2021年10月的SRP-90013期试验中报告了一例肌肉无力病例，这归因于患者的特定突变。

由患者协会成立的非营利组织Genethon正在与Sarepta合作开发GNT0004。2021年4月，由于患者发生严重不良事件，一项针对该药物的研究被暂停。经过调查和方案修订，该研究于3月再次获得法国和英国监管机构的批准。

参考资料来源：fiercepharma.com