文丨章成

据FiercePharma统计，全球2021年总营收TOP20的企业榜单出炉，强生、辉瑞、罗氏等制药巨头依然牢固占据榜单，值得注意的是，得益于mRNA疫苗的良好表现，Moderna和BioNTech首次进入前20，实现销售额几十倍增长。新冠疫情使mRNA这项技术首次从实验领域实现产品上市，并展现出其巨大的价值及潜力，对mRNA相关技术产品的关注达到空前程度。

01mRNA疫苗简介

mRNA（核糖核酸酶）是由DNA的一条链转录并携带遗传信息，指导蛋白质合成的一类单链核苷酸。mRNA疫苗治疗原理则是编码一种或多种目标抗原的mRNA递送到宿主体内，翻译表达出目标抗原，从而使机体识别抗原产生免疫反应。mRNA研究始于1960年代，由于在体外不稳定，缺乏良好的递送系统，故研究进展较慢，在mRNA新冠疫苗上市之前，mRNA的研究均在实验室。目前mRNA疫苗主要分为2种，非复制型mRNA和自扩增型mRNA，非复制型mRNA结构较为简单，包括5’帽子端，ORF开放阅读框，5’和3’结构以及poly A尾结构（如图A），目前大部分在研及上市mRNA疫苗均为此类。而自增型mRNA在此基础上加入一段可编码RNA依赖性RNA聚合酶复合物的序列（如图B），可编码病毒蛋白在体内完成复制扩增，因此自扩增型mRNA疫苗可通过小剂量获得较高水平的抗原表达，但缺点也是显而易见的，制备复杂，且复制蛋白可能会带来非预期的免疫反应，Arcturus Therapeutics公司开发的自扩增RNA疫苗 ARCT-154已进入了Ⅲ期临床试验。

图1: 复制型和非复制型mRNA疫苗结构

来源：网络，侵删

疫苗一般包括灭活病毒疫苗，病毒载体疫苗，重组蛋白疫苗，DNA疫苗等，对比疫苗技术路线及接种效果，mRNA疫苗有以下优势：

1、研发生产效率高：mRNA可编码表达全抗原表位，面对病毒抗原的变异，编码不同抗原的mRNA遵循相同的设计和工艺流程，并且mRNA生产不依赖于细胞培养，体外转录工艺成熟，具有较高的合成生产效率。

2、安全性高：相比于DNA疫苗由整合到遗传物质的风险，mRNA疫苗进入细胞后，于细胞质进行蛋白翻译，不会造成插入突变的风险，且mRNA易于代谢，对机体危害较小。mRNA疫苗生产中也不涉及病毒成分，安全性较高。

3、免疫效率高：mRNA疫苗进入体内，表达病毒特异性蛋白不仅能诱导体液免疫，同时通过抗原呈递作用引起T细胞免疫作用。

单独mRNA在体液中易被酶降解或者吞噬系统吞噬，且需要穿透细胞膜进入细胞质才能发挥作用，故对递送系统要求较高，通常需要具备以下能力：

（1）能够包裹mRNA成功通过体内循环系统不被RNA降解酶或者单核-吞噬细胞吞噬；

（2）递送系统与细胞膜具有生物相容性，通过胞吞作用将将mRNA递送到细胞内；

（3）进入细胞质递送系统能及时释放出携带mRNA。

目前研发的递送系统包括脂质纳米颗粒，阳离子脂质体，阳离子纳米乳，聚合物，细胞穿膜肽以及新型药物载体等，脂质纳米颗粒（LNP）是目前最主流的递送系统，BioNTech和Moderna公司上市的mRNA疫苗均应用LNP递送系统。

02 mRNA疫苗上市和临床进展

2018年全球mRNA药物市场规模为34.3亿美元，2020年上升至39.2亿美元，年复合增长率为7%，未来全球mRNA药物将保持稳中有升态势，根据波士顿咨询公司发表在nature子公司的文章预测，到2035年mRNA疫苗总体市场规模达到约120亿美元，同时mRNA疫苗的成功上市也将为治疗性mRNA疫苗和mRNA治疗药物带来市场机会。2020年BioNTech和Moderna两款mRNA疫苗获批上市，Ⅲ期临床试验疫苗保护效力分别为95%和94.1%，虽有注射局部疼痛、头痛等不良反应发生率超过50%，但学界认为其已知和潜在获益远超过不良风险，作为FDA紧急批准上市的两款疫苗，生产公司BioNTech和Moderna公司一战成名，2021年销售额分别达到188亿美元和185亿美元，成为炙手可热的mRNA行业领军企业，mRNA药物的研发包含传染病防治、肿瘤治疗以及遗传病治疗等领域，通过梳理两家企业mRNA疫苗管线布局（如表1），在mRNA疫苗领域布局管线丰富，主要为传染病预防性疫苗，以防治COVID-19和流感为主。 

图2: 全球mRNA药物市场规模预测

来源：火石创造数据库

表1：BioNTech和Moderna公司mRNA疫苗研发管线

来源：火石创造数据库

疫苗行业四大巨头辉瑞、默沙东、赛诺菲、GSK长期占据全球主要市场份额，在mRNA方面通过合作收购等方式加深行业布局力度，如辉瑞与Biontech合作的BNT162b2为其2021年带来367.81亿美元的销售额，赛诺菲与Biontech、默沙东与Moderna都合作推进mRNA在肿瘤免疫治疗领域的研究，GSK与Curevac则在传染病防治领域展开合作。

国内方面，进展最快的则是沃森生物引进艾博生物联合军事科学院军事医学研究院研发的mRNA疫苗ARCoV，Ⅲ期临床现场工作已结束，正在进行后续数据整理和血清检测工作，此款疫苗优势2℃-8℃储存和运输条件、单人份预灌封剂型，非常便于冷链运输和接种使用，此前2021年9月份，新冠疫苗产业化基地mRNA模块化疫苗生产厂房建成并交付使用，年产能达到2亿剂次，为国产首款mRNA疫苗的上市做了充足准备。

斯微生物是国内较早开展mRNA药物研究的企业，其独有的递送系统LPP是以聚合物包载mRNA为内核，磷脂结构为外壳的双层结构，相比于LNP有更好的包载mRNA效果，根据该系统开发的mRNA疫苗SW0123已进入Ⅱ期临床试验。由于mRNA生物活性极易受温度影响，已上市mRNA疫苗对储存、运输都有严格要求，冷链运输或成为影响mRNA疫苗放量的主要因素之一，而瑞科吉生物研发的冻干mRNA疫苗通过调节mRNA-LNP制剂配方，加入合适的冻干保护剂，可实现疫苗在2度和25度条件下的制剂稳定性，提高了mRNA疫苗的可及性。

另有云顶新耀、珠海丽凡达等多家企业申报mRNA疫苗在临床试验研究中，在新冠疫苗的良好带动下，头部疫苗企业如沃森生物、智飞生物、康泰生物等通过与mRNA药物创新企业（艾博生物、蓝鹊生物、嘉晨西海）达成战略合作协议，开展mRNA疫苗在防治传染病领域的研究，整体市场处于快速发展中。

表2：国内新冠病毒mRNA疫苗研发管线

来源：火石创造数据库

03国内mRNA疫苗产业链发展现状

“十四五”医药工业发展规划指出，紧跟疫苗技术发展趋势，支持建设mRNA 疫苗，提高疫苗供应链保障水平，支持疫苗企业和重要原辅料、耗材、生产设备、包装材料企业协作，提高各类产品质量技术水平。随着mRNA疫苗商业化生产在即，对mRNA疫苗上游产业原料和设备需求将大幅增加。mRNA疫苗生产主要包括DNA原液生成、mRNA原液生成和递送系统包装三大步骤，涉及的原料主要包括酶类（RNA聚合酶、线性化酶、修饰酶、加帽酶）、DNA质粒、脂质以及分离纯化材料等。金斯瑞可提供临床前至商业化生产全流程所需质粒，已与沃森生物达成战略合作，近岸蛋白、恺卡生物等均可提供翻译及修饰所需酶原料。

mRNA疫苗生产设备主要包括发酵罐、一次性生物反应器、层析柱、液相色谱、微流控设备等，国内东富龙、金仪盛世、聚光科技等企业已突破国外的完全垄断，实现国产替代，均可提供相关设备或解决方案。

图3: mRNA疫苗产业链

来源：火石创造根据公开资料整理

04 小结

mRNA疫苗在国内市场处于一片蓝海，虽尚未有产品获批上市，但国外两款新冠疫苗的上市极大的激发了市场热情，国内外对mRNA疫苗的研发均呈现蓬勃发展态势，上游供应链国产替代进程加快，可以预见短期内将有产品上市。