神经药物巨头美国渤健公司治疗阿尔茨海默病的药品 Aduhelm，去年6月由FDA批准“附条件上市”以来，一直在各方争议漩涡中挣扎。

上市之后，是一连串的坏消息。糟糕的是，最新的消息也是最坏的消息。

2022年2月16日，知名金融机构RBC的分析师布莱恩 · 亚伯拉罕（Brian Abrahams）在一份给投资者的报告中列举了三位阿尔茨海默病患者的死亡。

“其中一位死亡的病人86岁，患有糖尿病和心脏病，这可能是导致他死亡的原因。”
“有一位因癫痫发作而接受治疗（这可能与ARIA有关，尽管没有说明ARIA）。”（注：ARIA即淀粉样蛋白相关成像异常，是这款药物已确认的副作用，通常表现为大脑区域的暂时性肿胀。）

“还有一位74岁，患有步态障碍。”

这位分析师指出，这三名患者都在接受Aduhelm的治疗，三例死亡或许与该药的安全性有关。

几个月来，他一直在深入研究这种药物的不良事件数据库。如今，FDA和渤健都还在研究他去年11月质疑的一个类似问题，新的质疑又出现了。

这几个死亡案例，不排除会导致一个最坏的结果。对确认安全性欠缺的药物，FDA通常会采取相应措施，例如更新药品标识信息、限制药品使用、向公众公开最新药品安全信息。甚至，极少数情况下，会撤回药品上市审批。

在此前一天，2月15日，新任FDA局长人选最终确定，担任代理局长一年有余的Janet Woodcock并未得到转正机会。她曾被认为有望成为正式局长，但Aduhelm的获批上市给她带来了大量质疑，也被认为是她未能转正的主要原因。

去年经FDA审批上市以来，Aduhelm一直处于争议漩涡之中： 多家知名医疗机构声明不会开这种药，不止一家大型医疗保险机构拒绝或限制支付。销量也远不如预期：按照最初的预测，它在2021年第三季度能带来至少1200万美元的收入；而最终数据显示，它在2021年全年只带来了300万美元收入。

被称为“中国版Aduhelm”的GV-971（甘露特钠胶囊），附条件上市以来则一直一帆风顺。GV-971由绿谷制药研发，是第一款中国国产的阿尔茨海默病新药，于2019年11月获得有条件批准，其机制是通过干预肠道菌群来治疗这种疾病。

去年年底，这款药物被纳入新版中国国家医保目录。价格降低了66.92%，销量增长迅速，尤其在北京、上海等大城市。“本来阿尔茨海默病可选择的药物不多，971进医保之后，此前要求开这个药但买不起的患者一下子都用上了。”一位知名三甲医院的神经内科医生说道。

阿尔茨海默病等神经退行性药品的评审，在全世界都面临难题：难以修复不可逆的损伤、只能延缓病程进展、是否改善依赖患者主观感受……

但在药品评审较完善的国家，一款药通过评审不是最终结局，还需要面对临床医生、医保组织，甚至华尔街分析师的质疑。而批准一款有争议的药品上市，即使是“附条件”，也会引发评审机构FDA的人员动荡。

未来一段时间，美国版971还会面对哪些重要的挑战？挑战的结果，还会波及哪些知名药企？

回答这些问题的同时，还有更深一层的思考：一款药物经FDA批准上市后，在现实世界进一步的挑战之下，会面临怎样的撤回机制？

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FDA不良事件报告系统如何运作？

RBC的这份报告，其实措辞十分谨慎，声明三名患者的死亡“是否真的与药物有关，仍然难以分辨”。

“我们注意到在这个病人群体和年龄组中的死亡（病人分别为86岁和74岁，其中一人未指明）并不令人惊讶；然而，我们也注意到迄今为止的用药量有限（我们估计2021年第四季度只有427名病人接受治疗），因此我们认为这是一个值得监测的信号。”布莱恩 · 亚伯拉罕在报告中指出。

不过，他还指出：“还有几起ARIA的报告案例，有些与癫痫发作有关。”

他还将 Aduhelm 在临床试验中的死亡率与真实世界数据作了对比：在临床试验中，有9名（0.4%）患者在使用该药的2年多时间内死亡，而在现实世界中，患者死亡率略高（0.7%）。

渤健公司发言人则声明，这3个事件与使用这种药物无关。

“……并没有归因于Aduhelm的治疗。阿尔茨海默病是复杂的，受这种破坏性疾病影响的患者往往还患有其他严重的疾病。我们相信，阿杜卡努单抗（即Aduhelm）的潜在益处仍然大于潜在风险。”该公司发言人在回应美国医疗行业媒体 Endpoints News 时表示。

RBC这位分析师掌握的患者死亡相关情况，都来自FDA的不良事件报告系统 FAERS。

FAERS中的不良事件报告从哪里来？一是医疗从业者和消费者，二是药品生产企业。

医护人员、药剂师、患者及家属、律师等，都可以直接向FDA提交不良事件报告。药品生产企业如果收到不良事件报告，则必须提交给FDA。随后，FDA 会把收到的报告纳入FAERS系统。

一种药品在美国获批上市后，FDA的药品评价与研究中心（CDER）和生物制品评价与研究中心（CBER）将对该系统中的报告进行评估，以监测药品的安全性。对其中显示安全性欠缺的药物，FDA将采取相应措施，例如更新药品标识信息、限制药品使用、向公众公开最新药品安全信息，甚至撤回药品（极少数情况）。

这几例患者死亡事件到底是否与用药有关、有多大关系，将进一步影响 Aduhelm 的命运。

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影响了FDA代理局长转正

2022年2月15日，美国参议院投票通过了拜登对新任FDA局长 Robert Califf 的提名。担任FDA代理局长一年有余的Janet Woodcock，并未得到转正的机会。

去年1月被拜登任命为代理局长时，Woodcock一度被认为将能转正。35年职业生涯里，她的成就为人称道：让FDA药物评估和研究中心的评估流程现代化、引入了先进的临床试验设计和药物审批途径。虽然有组织认为她对阿片类药物多年来在美国的泛滥有一定责任，不过那些指责并未影响她获得这一职位。

直到2021年6月，Aduhelm在美获批上市后，对她的质疑铺天盖地而来，并且愈演愈烈。甚至到年底，很多人认为她连代理局长的职位也保不住了。

Aduhelm的获批上市及以后的境遇，已为不少人熟知。

2021年6月，FDA经快速批准程序批准这种药物上市，理由是其有望减缓疾病进程，“比现有的治疗更加有效”。美国近600万人患有阿尔兹海默病，多年来并无有效药物问世。药企之外，患者群体的呼吁也是这款药物获批的一大推动力。

但科学界对此感到震惊和失望。FDA咨询委员会三位专家因此辞职抗议。此前，由于Aduhelm曾因临床试验的不完整及两项III期试验结果相互矛盾，遭到了该委员会专家们几乎一致的否定。

消费权益保护组织 Public Citizen 还要求美国卫生部调查FDA与渤健“不恰当的合作”，并调查FDA包括代理局长Janet Woodcock在内的三位官员。

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主要医保机构拒绝到什么程度？
4月11日最终见分晓

近日，渤健一直在奋力争取 Aduhelm 未来的市场。其中最主要的一步，是向CMS（医疗保险和医疗补助服务中心）申诉，希望其改变严苛的支付限制。

美国几家知名医疗机构和影响较大的保险公司，一直不怎么欢迎这款药物。克利夫兰诊所、西奈山认知健康中心、马萨诸塞州综合医院都表示不会使用它，因为对其安全性和有效性有疑问。

一些大型医疗保险公司也并不配合。

在去年七八月，几个地区的蓝十字蓝盾健康计划即已拒绝支付该药。蓝十字与蓝盾协会是美国历史最悠久、规模最大的保险公司，由医保联合会和几十家独立经营的地方医保机构组成，主要为联邦政府公务员、老年人、低收入人口等群体提供医保，就医网络包含了全美90%以上的医院和80%以上的注册医师。

更大的影响还在后面：2022年1月，CMS（医疗保险和医疗补助服务中心）初步决定，只为在随机对照试验中接受该药物的患者提供保障。

CMS是美国卫生和公众服务部内负责管理国家主要医疗保健计划的机构，覆盖约1亿人，也是大量医疗保险公司的“风向标”。

只有在CMS确认的随机对照试验中使用该药才能得到报销，这是个严苛的限制，约等于保险不覆盖。该机构有这样的拒绝非常罕见——它几乎总是按照FDA批准的条件，为已上市的药物付钱。

这一提案出台后，本文开头提到的RBC分析师布莱恩 · 亚伯拉罕在给客户的报告中写道，这 “可能有效地宣告了Aduhelm的结束”。

不过，这一限制如今还只是草案，最终决定将在4月11日之前作出。理论上，渤健还有“翻盘”的机会。

不久前，渤健与合作伙伴卫材向CMS提交了正式反对意见。

渤健指出：将覆盖范围限制在随机临床试验的人群，将使“几乎所有的医疗保险受益人无法获得Aduhelm”和将来其他同一靶点的药物。而阿尔茨海默病是一种渐进性疾病，延迟治疗对患者 “非常不利”。如果CMS坚持这一提案，可能导致今年只有几千名患者用上这种药。

而此前，渤健曾预计，大约5万名患者可以在2022年开始用药。

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满目质疑中，
各国药物审批部门都难以回答的问题

到目前为止，Aduhelm给渤健带来的销售收入远低于预期。

最初，渤健将这款药物的费用定为每年5.6万美元（针对体重不超过74公斤的患者；体重较重的患者更高）。去年6月，众议院监督和改革委员会表示，正在对该药物有争议的批准和定价进行调查。随后，其价格降至每年2.8万美元。

在2021年第四季度，这款药物给渤健带来的销售收入是100万美元；2021年全年则为300万美元。而最初，曾有分析师预测它在第三季度能带来至少1200万美元的收入。

如今，渤健还正在接受美国联邦贸易委员会(FTC)和美国证券交易委员会(SEC)的分别调查，调查内容是营销和批准信息以及医疗网站有关的文件。

在美国引发的巨大争议，也让 Aduhelm 在欧盟、加拿大申请上市遇阻。

加拿大老龄化神经变性协会的科学主任霍华德·切特科在一场会议中表示：“我们认为，允许一种成本非常高的边缘药物进入美国，是对我们医生责任的放弃，所以我们相当积极地试图阻止在美国发生的事情在加拿大发生。”

Aduhelm的获批，其实是有条件批准。FDA要求渤健继续开展临床试验确定该药的疗效，如果之后的试验未能验证临床效益，可能会撤销批准。

按照计划，今年3月，渤健将与合作伙伴卫材一起向FDA提交临床四期试验的最终方案。试验预计招募1300多名早期阿尔茨海默病患者，四年内完成试验。

同时，其实也有不少神经科医生一直支持这种药物，认为它可以提供新的治疗选择。

不少患者也希望能用上它。近日，有50多个患者团体给美国卫生与公众服务部部长写信（该部是CMS的主管机构），反对限制CMS支付的草案。

上个月，前FDA局长、辉瑞现任董事会成员Scott Gottlieb 公开抨击了CMS的草案，认为会使阿尔茨海默病新药研发陷入困境，还可能对其他的加速批准带来影响，甚至模糊了FDA和CMS之间的权力界限。

他还提出了一个问题：CMS认为Aduhelm在临床试验中对认知的改变程度不足以支持其获批，那什么样的效果值得呢？

这是目前各国药物审批部门都难以回答的问题。

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礼来、罗氏也在等待CMS“判决”

CMS的最终决定，将在2022年4月11日前做出。

这个最终决定内容如何，不仅让渤健公司的许多人寝食难安，对礼来、罗氏等多家知名药企来说也同样惊心动魄。因为，它们都有待批准的阿尔茨海默病药物，针对的是同一靶点——大脑中β淀粉样蛋白积聚。

1906年，德国精神病学家阿洛伊斯·阿尔茨海默观察去世患者的脑组织切片时，看到了许多特殊的斑块，这些斑块正是阿尔茨海默病的典型病理之一。1991年，有学者提出假说，认为从斑块中分离出的β淀粉样蛋白在大脑中病态积聚是导致这种病的根本原因。这一假说很快成为一大主流。

虽然新靶点和新希望不断出现，近年来，被认为最有希望、参赛者最多的靶点，仍然是大脑中β-淀粉样蛋白病态积聚。

近日，Fierce Pharma网站列出了2022年美国最受期待的新药上市前10名。礼来和罗氏针对该靶点的阿尔茨海默病药物名列其中。

名单中排名首位的是礼来的 Donanemab。考虑到 Aduhelm 遭遇的质疑，礼来的这款药物正与 Aduhelm 进行正面临床对比试验，预计2023年年中将获得相关数据。

另一款这类药物是罗氏的 Gantenerumab，预计2022年下半年完成3期试验。

渤健这款药物的获批上市，给了礼来和罗氏信心和经验。两家公司都希望通过FDA的加速批准程序，在2022年获批上市。

礼来提交加速批准材料的计划，原本预计在本季度末完成。不过，由于CMS对Aduhelm 支付条件的决定，礼来首席科学和医疗官在最近的财报电话会议上说，这“促使策略发生了变化”。

这一赛道上的药企，都在等待4月11日之前，CMS对 Aduhelm 的最终“裁决”。