2 月 22 日，百济神州宣布，泽布替尼（百悦泽®）用于治疗成人慢性淋巴细胞白血病（CLL）或小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）患者的新适应症上市许可申请（sNDA）已获美国 FDA 受理，PDUFA 目标日期为 2022 年 10 月 22 日。

同日，百济神州宣布欧洲 EMA 也已受理 BTK 抑制剂百悦泽®（泽布替尼）用于治疗慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者和边缘区淋巴瘤（MZL）患者的两项新适应症的上市许可申请。

百济的泽布替尼 2019 年 11 月在美国首次获批，是首款获 FDA 批准上市的国产创新药；2021 年 11 月，泽布替尼在欧盟首次获批，用于华氏巨球蛋白血症（WM）成人患者。据 Insight 数据库 统计，目前泽布替尼已在全球 40 多个国家/地区获批上市。

泽布替尼全球适应症获批概况


一线 CLL/SLL：中美欧同步申报上市

2022 年 1 月 28 日，百济神州宣布泽布替尼用于一线治疗成人慢性淋巴细胞白血病（CLL）或小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）的适应症获 CDE 受理（受理号详情：CXHS2200007）。本次百济宣布在欧盟和美国提交上市申请，几乎与国内申报同步。

针对 CLL/SLL 的 sNDA 申报是基于 2 项关键性、随机的临床 3 期研究以及 8 项在 B 细胞恶性肿瘤中的支持性研究数据。其中百悦泽®治疗 CLL/SLL 的 2 项全球 3 期试验分别为：ALPINE 研究（NCT03734016），对百悦泽®与伊布替尼进行对比，用于治疗复发/难治性（R/R）患者；和 SEQUOIA（NCT03336333）研究，对百悦泽®与苯达莫司汀联合利妥昔单抗进行对比，用于治疗初治（TN）患者。

SEQUOIA 研究（NCT03336333）在初治性 CLL 患者中，对泽布替尼（百悦泽®）与苯达莫司汀联合利妥昔单抗（B + R）方案进行了对比。

结果显示，基于独立审查委员会（IRC）评估，百悦泽®在 PFS 方面展现了对比 B + R 方案的优效性。中位随访 26.15 个月时，百悦泽®组的 24 个月 PFS 为 85.5%（95% CI：80.1，89.6），B + R 组为 69.5%（95% CI：62.4，75.5），风险比（HR）为 0.42（95% CI：0.27，0.63），p < 0.0001。百悦泽®在患者中总体耐受性良好，安全性特征与其在广泛的临床项目中的表现一致，包括房颤的发生率较低。

此外，SEQUOIA 研究中的非随机组入组了伴有 17p 缺失的患者，旨在评估百悦泽®对这一高危人群的单药治疗效果。上述两项研究共入组了来自 17 个国家的患者，包括美国、中国、澳大利亚、新西兰和欧洲的多个国家。ALPINE 试验和 SEQUOIA 试验的结果分别在 2021 年 6 月的第 26 届欧洲血液学协会（EHA2021）线上年会和 2021 年 12 月的第 63 届美国血液学会（ASH）年会上报告。

MZL：美国已经获批，国内尚未申报

边缘区淋巴瘤（MZL）是一组始于淋巴组织边缘区的惰性非霍奇金淋巴瘤（NHL），约占西方国家所有 NHL 病例的 5 ~ 15%。在美国，这项适应症在 2021 年 9 月获得加速批准，而在中国，这项适应症尚未申报上市。

泽布替尼在欧盟用于 MZL 的新适应症上市申请是基于两项单臂临床试验的有效性结果：MAGNOLIA（NCT03846427），一项在既往接受至少一种含抗 CD20 抗体治疗方案的 R/R MZL 患者中进行的全球关键性 2 期试验，以及一项全球 1/2 期试验 BGB-3111-AU-003（NCT02343120）。这两项研究共入组了包括美国、中国、欧洲、澳大利亚和新西兰等 9 个国家的临床研究中心的患者。MAGNOLIA 试验的结果在 2020 年 12 月的第 62 届 ASH 年会上报告。

MAGNOLIA 研究（NCT03846427）是一项多中心、关键性 2 期临床试验，评估了泽布替尼在接受过至少 1 线抗 CD20 治疗的 R/R MZL 患者中的疗效。

研究共入组 66 例患者，其中 26 例为结外亚型，26 例为淋巴结亚型，12 例为脾亚型，4 例亚型未知。基于 CT 扫描的评估，ORR 为 56%（95% CI: 43, 68），完全缓解（CR）率达到 20%；基于优先 PET-CT 扫描的评估，ORR 为 67%（95% CI: 54, 78），CR 率为 26%。中位随访时间为 8.3 个月时，中位缓解持续时间（DoR）尚未达到，截至 12 个月时 85% 取得缓解的患者仍处于持续缓解中（95% CI: 67, 93）。所有 MZL 亚型患者中均观察到了缓解。

全球性 1/2 期临床 BGB-3111-AU-003 研究（NCT02343120）评估了 20 例 MZL 患者，包括 9 例结外亚型，5 例淋巴结亚型，6 例脾亚型。基于 CT 扫描的评估，泽布替尼取得的 ORR 为 80%（95% CI: 56, 94），CR 率为 20%。在中位随访时间 31.4 个月时，中位 DoR 尚未达到，截至 12 个月时，仍有 72% 取得缓解的患者处于持续缓解中（95% CI: 40, 88）。

两项临床试验在会议/期刊中公布的结果

来自：Insight 数据库（http://db.dxy.cn/v5/home/）