血液肿瘤/血癌是个笼统的称呼。

统计显示，全球肿瘤发病和死亡率Top10中，血液肿瘤占据2种，分别为白血病和淋巴瘤。

同时，由于血液肿瘤多样性的发病特点，目前已知40多种白血病，50多种淋巴瘤以及多种骨髓瘤，且随着细胞遗传学和分子生物学的发展，越来越多的罕见类型血液肿瘤逐渐被发现。

虽然血液肿瘤一直是肿瘤药物的试金石，许多抗癌新药都是首先在血液肿瘤领域获批，但全球血液肿瘤的治疗仍然严峻，这也使得行业对于更多肿瘤创新药的热情有增无减，诺华、罗氏、赛诺菲等都在这个领域不断加码。

- 01 - 颠覆性CAR-T来临？两天就能生产出来

在血液瘤领域，拥有“治愈”案例的CAR-T进入了黄金时代：产品接连上市，新公司不断创立，细胞疗法临床实验数目直线上涨……

但生产的漫长过程，一直是CAR-T发展的一大瓶颈。

尤其对于诺华来说。

诺华Kymriah在2021年8月宣布在针对二线淋巴瘤的Ⅲ期临床中没有达到主要终点。但更重要的问题在于Kymriah生产流程的漫长。

诺华的Kymriah一直存在一个问题，就是从白细胞去除到输注CAR-T细胞，临床试验（Belinda研究）中，患者平均需要52天；而吉利德Yescarta的临床试验（Zuma-7研究）中，患者需要29天。

有数据显示，40%的登记患者从未注射Kymriah，大多数的患者在漫长的制造过程中因疾病进展而逝去。这一再阻碍这款担当着“全球第一款获批CAT-T”名号的产品的发展。

为了解决这个问题，诺华最新推出了名为“T-Charge”的技术。该技术的研究对象是两种二代CAR-T——YTB323、PHE885，这两种二代CAR-T可以在两天内被制造出来。

诺华细胞和基因部门的负责人Stefan Hendriks强调，“我们对Kymriah非常有信心，但同时也清楚需要开发一种‘更有效、更持久’的CAR-T疗法。”

YTB323靶向CD19，Kymriah也是。在制造Kymriah的过程中，由于等待的过程太过漫长，所以需要使用桥接化疗来减缓患者的疾病进展，这反过来也使得最终数据难以解释。

诺华发布的关于YTB323的Ⅰ期试验中，尽管YTB323的制造时间很短，19名入组淋巴瘤患者中有许多人进行了桥接，其中4例（3例桥接后）在注入YBT322之前就完全缓解。因此，虽然这个试验中YBT323的3个月的总体缓解率为63%，但该数据的引用必须谨慎。

PHE885靶向BCMA。PHE885的首个临床试验已经产生了15个可评估的受试者，并且采用中、高剂量治疗的患者都在一个月后得到缓解。诺华同时也提到，在3.5个月的中位数随访期间，也出现了几次复发。

在安全性方面，YTB323研究中，有1例4级细胞因子释放综合征，2例3级神经毒性；PHE885研究中，有2例受试者出现3级细胞因子释放。

不过也许最重要的是，这两项研究都表明T-Charge在实践中是可行的。

诺华表示，T-Charge将作为各种新型Car-T疗法的基础。

很明显，诺华并未缩减细胞治疗。只是Kymriah可能不会再成为其努力的中心了。

- 02 - 淋巴瘤一线入场券？缺乏总生存获益

早在2019年6月，罗氏Polivy首次获FDA批准上市，联合苯达莫司汀+Rituxan（利妥昔单抗）治疗先前至少接受过两次治疗的复发或难治性（R/R）弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）的成人患者。随后Polivy陆续在欧盟和日本获批上市。

弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是非霍奇金淋巴瘤（NHL）最常见的形式，约占NHL的三分之一，极具侵袭性，据统计全球每年约有15万人被诊断为DLBCL。大约60% DLBCL患者经一线治疗方案R-CHOP治疗后可治愈，但40%的患者会发展成R/R DLBCL。

自体造血干细胞移植（HSCT）+大剂量化疗是部分首次复发患者的标准二线疗法，HSCT疗法的治愈率低于40%，复发率可达50%左右。而且，不是所有的患者都适合HSCT疗法，对不适合HSCT的患者而言，目前暂无标准的治疗方法。

目前，全球已经批准几款用于治疗至少接受过2次治疗R/R DLBCL的CAR-T疗法，如吉利德Yescarta、诺华Kymriah和BMS的Breyanzi。

但不想拿“一线适应症”的药物，不是一个好药物。罗氏一直致力于将Policy推到一线用药。

现在，最新数据来了。

根据在ASH 2021上发布的临床数据（Polarix试验），Polivy与R-CHP方案联用一线治疗DLBCL的3期临床试验取得积极结果：与目前标准治疗方案R-CHOP相比，Polivy联合R-CHP可将患者疾病进展或死亡风险降低27%。
*R-CHP方案：即利妥昔单抗+环磷酰胺+多柔比星+泼尼松方案）
*R-CHOP方案：即利妥昔单抗+环磷酰胺+多柔比星+长春新碱+泼尼松）

不过，Polivy与R-CHP方案联用在试验中缺乏总生存（OS）获益，OS曲线与R-CHOP方案几乎相同。因此，Polivy能否获批进入一线还有待时间验证。

能否进入一线对于Polivy很重要。Evaluate Pharma预计，到2026年，Polivy的销售额将达到16亿美元，而一线用药将占到Polivy未来销售额的三分之二。

- 03 - 通用型血友病疗法？正在进行低剂量试验

赛诺菲表示已经有了一种通用的血友病疗法，但首先它需要测试一种较低的剂量。

在ASH 2021会议上，赛诺菲选择了fitusiran作为其最新突破以及整个会议的闪光点。

这有点令人费解。

确实，这种小干扰RNA（siRNA）有望成为一种通用型血友病治疗方法，适用于A型和B型血友病患者，无论患者体内是否产生凝血因子抑制物。

但是这个项目距离患者从中获益还有很远。

fitusiran对于血友病的普适性来自于其新颖的作用机制。传统的血友病治疗旨在提到患者体内所缺乏的凝血因子，而fitusiran则是以抗凝血酶为目标，恢复抗凝血酶的生成，从而重新平衡止血。

但是，这种作用机制也会导致血栓风险的增加，一般来说，fitusiran的血栓事件发生在抗凝血酶水平约为正常水平10%的患者中。

血栓事件之后，赛诺菲在ASH 2021的两次演讲中，都放弃了每月80mg这一剂量组。赛诺菲正在进行更低剂量的测试，但这意味着，赛诺菲必须寄望这一新方案的疗效和此前每月80mg的一样好。

剂量的变化导致了fitusiran这个项目的延期。赛诺菲最近表示，fitusiran的监管申报预计将在2024年提交，而此前的预测是2022年。

因此，赛诺菲此前披露的新方案中，新的给药目标是使患者的抗凝血酶水平达到15%-35%的范围。为了实现这一目标，剂量调整每隔一个月服用50mg，然后监测抗凝血酶水平，根据抗凝血酶水平的变化进行给药。

赛诺菲已经在Atlas-INH以及Atlas-A/B Ⅲ期临床试验中改用新的给药方案。

剂量不是赛诺菲需要应对的唯一问题。fitusiran的临床中也发现了患者肝酶升高。赛诺菲强调这些都是轻度到中度的，并已得到解决。这些可能会随着fitusiran剂量的下滑而减少，但这最终还是需要看到数据。

Fitusiran的普适性有机会改变患者的日常生活。然而，首先，低剂量必须证明其价值。

- 04 - 镰状细胞基因编辑的战场？竞争激烈

罕见病镰状细胞病无疑引起了生物制药界的极大兴趣。赛诺菲和Sangamo最新加入了这项竞赛。它们面临的竞争对手不仅是Crispr和Vertex，还有许多其他公司也在开发镰状细胞基因编辑项目。

赛诺菲（Sangamo）SAR445136的工作原理与Vertex CTX001不同：前者使用锌指核酸酶编辑患者自己的干细胞，而CTX001基于Crispr/Cas9技术。

不过，这两个产品都有相同的最终目标：降低BCL11A的表达。BCL11A是一种转录因子，通常抑制胎儿血红蛋白生成。这两个产品的原理是通过增加胎儿血红蛋白的水平，进而弥补镰状细胞病中发现的血红蛋白缺陷。

这种方法似乎是站得住脚的。SAR445136的1/2期prezin -1研究发现，在迄今为止接受治疗的4名患者中，血管阻塞危像(镰状细胞病中出现的疼痛事件，VOCs)的数量有所下降。

注射SAR445136前2年，4例患者共发生过44次VOCs。治疗后，只有1次。

根据到目前为止的数据，以及在比较不同试验时通常的谨慎态度，CTX001似乎比SAR445136有一点优势。

然而，这两个项目都需要更多患者的长期数据，才能得出确切的结论。

这也适用于其他试图在这种疾病中站稳脚跟的公司。

Beam Therapeutics最近获准在美国进行其首个镰状细胞项目BEAM-101的研究。该组织的碱基编辑技术被设计成更精确的Crispr/Cas9版本。BEAM-101也旨在增加胎儿血红蛋白。但该公司还有一个临床前项目BEAM-102，其工作方式不同，目标是将镰状血红蛋白转化为自然产生的人类血红蛋白变体HbG Makassar。

Graphite Bio公司的目标则更进一步，纠正导致镰状细胞病的潜在基因突变。

尽管如此，上面所列出的所有项目都是需要干细胞移植的自体体外疗法，因此需要苛刻的预处理方案。这可能会使它们的使用仅限于受严重影响的患者，即使它们进入市场。考虑到这些因素，这个市场开始显得非常拥挤。
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虽然目前“攻克实体瘤”是更为吸引人的挑战，但血液肿瘤的治疗其实仍然面对着重重难题，技术是一方面，价格是另一方面。

2021年轰轰烈烈的国家医保谈判中，备受瞩目的“百万天价药”最终也未能走上谈判桌。

血液肿瘤的治疗，仍然任重而道远。