2021年1月，医药魔方基于NextPharma数据库-转化医学模块，筛选出了2020年最值得关注的25个转化医学靶点，在一年的时间里，很多在列靶点取得了新的研发突破，或者获得了MNC或其他知名企业的青睐。例如，针对SARS-CoV-2 S protein/Mpro/Rdrp靶点，BioNTech-Pfizer疫苗销售额超过预期，Pfizer针对Mpro以及Merck & Co.针对RdRp口服药均获得美国FDA的EUA；入选类别为POC验证通过项目中，M1/M4 receptor 激动剂+M receptor 拮抗剂复方KarXT以3500万美元预付款被再鼎医药获得在大中华区开发和商业化的独家权利；Merck & Co.收购Acceleron，sotatercept为收购的重要目标，完善了公司的PAH产品线，表明ACVR2A靶点已经获得巨头青睐；TIGIT，CFB靶点的研发日趋火热，FIC产品多个注册性临床相继开展；在2020年取得新突破的靶点中，Eli Lilly 9.6亿美元引进RIPK1抑制剂R552，用于免疫和神经退行性疾病相关领域研发；Sanofi获得Eureka授权，获得除了CART细胞疗法以外靶向GPRC5D药物开发和商业化权力，项目总金额超过10亿美元。

今年医药魔方再次通过NextPharma数据库-转化医学模块以及PharmaInvest数据库综合分析，评选出了2021年转化医学最值得关注的Top 25靶点，覆盖实体瘤、血癌、自免、内分泌以及罕见病等多个领域。

部分靶点预览

实体瘤治疗新进展

CLIP1-LTK 

随着基因分析和分子诊断技术的不断发展，比如NGS的推广运用，使得从微小的肿瘤活检标本中检测患者的癌症基因组成为可能，基于基因特征的肺癌临床研究也相继开展，尤其是EGFR-TKIs，ALK-TKIs的相继成功使得以驱动基因为指导的靶向治疗优势日益凸显，并极大激发了对肺癌驱动基因的研究。目前针对肺腺癌，约60%的驱动基因被确定，最近几年，针对ROS1/RET重排、NTRK融合、exon 20外显子跳跃突变等NSCLC罕见突变的靶向治疗发展迅速，全球已有多款针对性的FIC新药获批上市。如何合理选择精准的治疗方案，探寻NSCLC的驱动基因成为研究热点。

2021年11月，日本国立癌症研究中心团队在Nature发表最新研究陈国，揭示了一个NSCLC中发生频率约为0.4%，且现有ALK抑制剂劳拉替尼治疗或有效的全新融合突变——CLIP1-LTK。

研究采用已构建多年的“亚洲肺癌基因组监测平台”（LC-SCRUM-Asia），发现了与其他已知致癌驱动因素相互排斥的CLIP1-LTK融合体，并表明其激酶活性是组成型激活，具有转化潜力。CLIP1位于12号染色体，LTK在15号染色体，且肿瘤中82%的癌细胞都有LTK重排发生，CLIP1-LTK融合体会持续处于激活状态，其促癌可能与LTK激酶原有的激活机制，如激活下游AKT/ERK通路相关。由于LTK和ALK两种基因的激酶结构域相似度高达80%，因此ALK抑制剂被用以测试其针对CLIP1-LTK融合靶点的抑制活性。临床前研究数据显示，第三代ALK-TKI劳拉替尼对CLIP1-LTK融合的活性最佳，其IC50仅为1.1 nM，进一步的动物实验和分析发现，劳拉替尼能够有效抑制CLIP1-LTK融合肿瘤的生长，且在抑制CLIP1-LTK活性和AKT/ERK信号通路激活的同时，还能直接促进癌细胞的凋亡。随后，第一例被发现CLIP1-LTK融合NSCLC患者使用劳拉替尼进行治疗，患者原发瘤灶及转移灶均显著缩小。

由于此前没有检出可靶向的基因突变，上述CLIP1-LTK融合NSCLC患者PD-1抑制剂+含铂双药化疗一线治疗缓解后使用帕博利珠单抗+培美曲塞继续维持，但很快出现疾病进展。劳拉替尼的初步有效性，则进一步证实了CLIP1-LTK融合靶向疗法的治疗潜力。虽然突变率低，但是如果这类患者像既往发现的ROS1/RET/NTRK等重排/融合突变患者一样，用化疗和免疫治疗效果不理想，那么基于NSCLC患者的基数，基因检测区分这类患者，并用靶向药进行精准治疗可能是一个有意义的未满足临床需求。

[1] Izumi, Hiroki, et al. "The CLIP1–LTK fusion is an oncogenic driver in non‐small‐cell lung cancer." Nature (2021): 1-5.

PI3Kα H1047R

PI3K/AKT/mTOR信号通路是人类癌症中失调几率较大的途径，而编码PI3Kα的基因PIK3CA突变又是该通路中最常见的突变。PI3Kα突变后能持续刺激下游AKT信号通路，使细胞不依赖生长因子增殖，增加细胞侵袭和转移能力。目前PIK3CA突变高频出现在卵巢癌、子宫内膜癌、HER2+ 乳腺癌等适应症中，这使得PI3Kα成为药物研发领域中极为重要的靶点。但是，野生型PI3Kα在普通细胞中有重要功能，包括葡萄糖摄取和胰岛素调节，抑制野生型PI3Kα可能导致高血糖、高胰岛素血症以及其他毒性。Copanlisib是一种PI3Kα/δ抑制剂，需要一周输注一次，由于抑制PI3Kα，有严重高血压、高血糖等不良反应，患者剂量耐受性差。因此，降低脱靶毒性将是下一代药物开发的关键。

在2021年，全新的药物设计带来了该靶点的新突破。2021年10月7日，LOXO（Eli Lilly）在AACR上首次披露高选择性的PI3Kα抑制剂LOXO-783的临床前数据：通过比较已上市PI3Kα抑制剂，LOXO-783在几个ER+、HER2-、PI3Kα H1047R突变的乳腺癌动物模型中导致显着的肿瘤消退，不会导致小鼠体重减轻或胰岛素/C肽增加[1]。

同样的，Relay Therapeutics在AACR-NCI-EORTC大会上披露了RLY-2608的临床前数据。这是第一个已知的变构、泛突变、选择性PI3Kα抑制剂，能够抑制H1047X、E542X、E545X三种主要致癌突变，同时对野生型PI3Kα没有活性，不会引起脱靶副作用[2]。Relay Therapeutics 的科学家们以 PI3Kα 的全长结构进行了长时间尺度的分子动力学模拟，阐明野生型和突变型 PI3Kα 之间运动的差异，并利用这些不同来设计 RLY-2608。RLY-2608 优先结合 Dynamo™ 平台发现的新变构位点，对葡萄糖代谢的影响显著降低，数据进一步表明，RLY-2608 对其他 PI3K 家族成员也具有高度选择性，并且在整个激酶组中具有极好的选择性。

整个通路上的PI3K、AKT 和 mTOR 均是近年来开发肿瘤治疗药物的热门靶点。不过即便已经有众多在研的 PI3K 靶向药物，鉴于该通路的高度复杂性以及连通性，其作用机制还需进一步阐明，基础研究和全新药物设计将是新药开发的重要推动力。

[1] Preclinical characterization of LOXO-783 (LOX-22783), a highly potent, mutant-selective and brain-penetrant allosteric PI3Kα H1047R inhibitor.
[2] Discovery and characterization of RLY-2608: The first allosteric, mutant, and isoform-selective inhibitor of PI3Kα.

NRG1

神经调节蛋白1（neuregulin 1，NRG1）属于表皮生长因子家族，在神经系统、心肌、乳腺发育中起重要作用。近年来发现NRG1基因融合是某些癌症的驱动因素，几乎所有的NRG1融合基因都会保留外显子6，其编码融合蛋白的EGF样结构域，NRG1融合蛋白通过自分泌或旁分泌的方式与HER3结合导致HER3-HER2的二聚化，并主要通过PI3K-AKT途径激活下游信号通路，导致癌症的发生。[1]

NRG1基因融合发生在0.2%的实体瘤中，包括肺癌、乳腺癌、卵巢癌等，在某些亚型中发生率高，如肺部浸润性黏液性腺癌（7%-31%）、胰腺导管腺癌（6%）等[1]。

目前针对NRG1基因融合实体瘤进展最快的产品是Merus开发的HER2/HER3双抗Zenocutuzumab以及Elevation Oncology开发的HER3单抗Seribantumab，均已开展2期注册性临床试验。

在2021 ASCO上，Merus公布了1/2期临床eNRGy（NCT02912949）的中期数据，在接受过中位3线治疗的NRG1+实体瘤患者中，ORR为31%（14/45），在胰腺癌亚组中，ORR为42%（5/12），NSCLC亚组中，ORR为29%（7/24），3级AE发生率小于5%，显示出良好的疗效和安全性[3]。

在2021年10月14日举行的AGITG 2021会议上，Elevation Oncology开发的HER3单抗Seribantumab也报告了病例研究结果，1位先前接受过3线治疗的ATP1B1-NRG1融合胰腺癌患者在接受Seribantumab治疗后达到PR，DOR在3个月以上，肿瘤标志物CA19-9降低了约90%[2]。

HER3抗体开发失败率高（48%，12/25），目前研发进展最快的处于2/3期临床阶段，主要难点在于没有反映HER3激活的生物标志物以及无法确定HER3激活为癌症主要驱动因素, NRG1融合基因的发现为HER3抗体等药物的开发指明了方向。

[1] Odintsov I, Gladstone E, Sisso W J, et al. The anti-HER3 monoclonal antibody seribantumab effectively inhibits growth of patient-derived and isogenic cell line and xenograft models with NRG1 rearrangements[J]. European Journal of Cancer, 2020, 138: S15-S16.
[2] Elevation Oncology
[3] Merus 官网