1 月 18 日，默沙东宣布在 2022 年美国临床肿瘤学会胃肠癌（ASCO GI）研讨会上公布 Keytruda 单药二线治疗索拉非尼治疗后进展的肝细胞癌的 3 期临床 KEYNOTE-394 研究的最终结果（摘要 #352788）。在新闻稿中默沙东指出，这是全球首个 PD-1/L1 抑制剂单药二线治疗肝癌的 3 期临床。2022 ASCO GI 全部摘要已经在官网公布，在 Insight 数据库回复「2022ASCO GI」即可获取

值得一提的是，二线肝癌 3 期临床的阳性结果对 K 药这一适应症能否保住有重要意义。美国 FDA 在 2021 年集中讨论了加速批准却未能在验证性临床中证实疗效的 6 个 PD-1/L1 单抗适应症的去留问题，其中就包括 K 药和 O 药二线治疗肝癌的适应症。O 药的二线肝癌适应症被撤销，而 K 药则暂时保留，等待下一项 3 期临床数据的证明。

2021 年 9 月，默沙东宣布 3 期 KEYNOTE-394 研究达到主要终点，显著延长了亚洲患者 OS。今日该公司公布了相应数据，并表示正基于 KEYNOTE-394 的结果与全球监管机构进行讨论，在美国将其作为一项潜在的验证性研究进行评估。

KEYNOTE-394（NCT03062358）是一项随机、双盲 3 期试验，评估 KEYTRUDA + 最佳支持治疗（BSC）与安慰剂 + BSC 在先前接受过索拉非尼或奥沙利铂化疗的亚洲晚期 HCC 患者中的疗效。主要终点是 OS，其他终点包括 PFS、ORR 和 DOR。该研究在中国和韩国招募了 453 名患者，由秦叔逵教授牵头开展。

结果显示，帕博利珠单抗治疗组在主要终点 OS 方面表现出具有统计学显著性和临床意义的改善，与安慰剂相比，既往接受过治疗的晚期 HCC 患者死亡风险降低了 21%（HR=0.79 [95% CI，0.63-0.99]；p=0.0180）。接受帕博利珠单抗治疗的患者中位 OS 为 14.6 个月（95% CI，12.6-18.0），而接受安慰剂治疗的患者为 13.0 个月（95% CI，10.5-15.1）。帕博利珠单抗组患者两年内存活率为 34.3%，而安慰剂组则为 24.9%。

其他疗效终点结果显示，与安慰剂相比，帕博利珠单抗组将疾病进展或死亡的风险降低了 26%（HR = 0.74 [95% CI，0.60-0.92]；p = 0.0032），中位 PFS 为 2.6 个月（95% CI，1.5-2.8），而安慰剂组为 2.3 个月（95% CI，1.4-2.8）。ORR 为 12.7%（95% CI，9.1-17.0）vs. 1.3%（95% CI，0.2 -4.6），中位 DOR 为 23.9 个月（2.8 至 32.0+）vs. 5.6 个月（3.0+ 到 5.6）。

不过，这项临床试验的结果也仍存有一些隐忧。一方面，仅降低死亡风险 21%、延长中位 OS 1.6 个月、延长中位 PFS 0.3 个月，获益有限，尽管作为单药在经济性上将带来优势；另一方面，这项试验纳入人群为亚洲患者，以中国患者为主，也给 FDA 是否能接受其作为验证性临床将加速批准转为正式批准带来了疑问，因为 FDA 可能会考虑疾病差异、人群差异、标准治疗差异等因素。

肝癌是全球癌症相关死亡的主要原因之一。根据 WHO 2020 年度报告，全球范围内肝癌发病率居于第 6 位，死亡率却居于第 3，2020 年全球约 83 万患者死于该病，这意味着该领域治疗仍有极大的未满足需求。约 75% 至 90% 的原发性肝癌病例是肝细胞癌（HCC），风险因素主要是乙肝、丙肝、饮酒和代谢综合征。

默沙东临床研发副总裁 Scot Ebbinghaus 博士表示，晚期肝细胞癌患者仍然存在高度未满足的医疗需求，急需能够带来 OS 获益的新疗法。默沙东将通过广泛的肝细胞癌全球项目开发来为患者提供帮助。

目前，默沙东有 7 项肝细胞癌全球临床，包括 KEYNOTE-394 在内总计将纳入约 3000 名患者，正在各线数环境、单药或各种联合疗法之中评估其疗效。