发现更好的靶点是药物开发的关键。自20世纪90年代以来，制药行业通过基于目标的药物发现（target-based drug discovery）模式开发了很多药物，改变了癌症和其他疾病的治疗。因此，世界各地的科学家和药物开发人员都在这方面一直努力。下一个PD-1级别的靶标是什么？哪些是真正能取代Aβ的有效AD靶标？能不能找到有望解决全球肥胖问题的新药靶标？科学家总是在寻找这些问题的答案。这些答案也是实现下一个医学突破的关键。

2021，科学家在发现新靶点方面取得了许多重要成果，涉及的疾病包括阿尔茨海默病、NASH、糖尿病、老龄化、心血管疾病、动脉粥样硬化、肌萎缩侧索硬化、慢性阻塞性肺疾病、细菌感染、疼痛等。在抗癌方面，出现了多个里程碑靶标，如ID3、SOX4、CLIP1-LTK、DDR1、GABA A受体、COP1、METTL3、CD161、NSD3、中性粒细胞弹性蛋白酶等。CAR-T先锋Carl June教授的团队发现了两个重要的CAR-T治疗实体瘤的新靶点——ID3和SOX4。肥胖也有了新的目标，如IL-27和GPR75。其中，GPR75在论文发表后不到一个月就被阿斯利康公司看中，并与Regeneron达成了合作。
下面是2021年度的19个里程碑式的新目标，希望能为创新型药品提供参考。

ID3，SOX4

领域：癌症，CAR-T

12月2日发表在《细胞》上的一项研究中来自宾夕法尼亚大学Pelelman医学院Carl June教授和他的同事发现调节因子ID3和SOX4在T细胞衰竭过程中起着关键作用，沉默这两种因子可以大大增强CAR-T的肿瘤杀伤效果，为实体肿瘤的CAR-T治疗带来了新的希望。

B4GALT1

领域：心血管疾病

血液中低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）和纤维蛋白原水平升高是心血管疾病的独立危险因素。12月2日发表在《科学》杂志上的一项研究中，来自马里兰大学和ReGeon遗传学中心的科学家发现，B4GALT1基因的变体不仅与低密度脂蛋白胆固醇水平降低有关，而且与纤维蛋白原水平的降低有关。有这种突变的人患心脏病的风险降低35%。携带该突变的小鼠也显示低密度脂蛋白胆固醇和纤维蛋白原水平降低，证实了该突变的作用。这一发现可能会带来新的治疗和预防动脉阻塞、血栓和心血管疾病的方法。

IL-27

领域：肥胖

11月24日，《自然》杂志发表了暨南大学团队的研究论文。本研究首次发现IL-27受体（IL-27Ra，或WSX-1）在脂肪细胞上表达并发挥重要作用。IL-27作为一种免疫调节分子，主要在T细胞上表达，并在感染免疫和自身免疫性疾病中发挥作用外。本研究发现了IL-27信号通路在代谢性疾病中起着重要作用，为肥胖相关代谢综合征的治疗提供了新的靶点。

CLIP1-LTK

领域：癌症（非小细胞肺癌）

11月24日，在《自然》杂志上发表的一项新研究中，日本国家癌症中心的研究人员使用该团队自行开发的肺癌基因组筛查平台发现CLIP1-LTK是治疗非小细胞肺癌的新靶点。抑制剂洛拉替尼治疗第一例非小细胞肺癌患者取得了良好的临床效果。

CRMP2，Ubc9

领域：疼痛

电压门控钠通道Nav1.7在感觉神经元上表达，在疼痛中起关键作用。因此，它是疼痛治疗的一个有吸引力的靶点。然而，直接阻断该通道并没有带来成功的治疗效果。在11月10日发表在《科学转化医学》杂志上的一项研究中，来自亚利桑那大学的科学家报道了一种针对Nav1. 7相互作用蛋白CRMP2的小分子，可间接调节Nav1.7的活性。在动物疼痛模型中产生镇痛作用。先前的研究表明，当赖氨酸374被苏木酰化时，CRMP2促进Nav1.7在质膜上的表达。在这项新的研究中，经过广泛筛选后，科学家们发现了一种化合物，可以靶向CRMP2-Lys374，阻断CRMP2和Ubc9（负责CRMP2-lys374磺酰化的酶）之间的相互作用。神经细胞培养研究表明，该化合物可消除CRMP2的苏甲酰化。在各种动物疼痛模型中鞘内给药和口服给药都有镇痛作用。此外，在小鼠模型中，该化合物不会引起运动障碍或焦虑或抑郁行为，也不会表现出成瘾性副作用。

DDR1

领域：癌症

11月3日，在《自然》杂志上发表的一项研究中，乔治华盛顿大学和其他机构的科学家发现一种称为DDR1的分子阻止免疫细胞接近肿瘤细胞。抑制DDR1的表达可以降低肿瘤微环境的免疫抑制作用，为肿瘤免疫治疗铺平道路。值得一提的是，在论文发表的同一天，获得该研究专利授权的Parthenon Therapeutics公司宣布完成6500万美元的A轮融资。其中的投资者包括辉瑞制药。

γ-氨基丁酸受体

领域：癌症

在11月3日发表在《自然》杂志上的一项研究中，横滨理化研究所和京都大学的一个研究小组发现，B细胞可以释放γ-氨基丁酸（GABA），GABA促进单核细胞分化为抗炎巨噬细胞，分泌白细胞介素-10（IL-10），从而抑制抗肿瘤CD8 T细胞反应。这种由B细胞分泌的GABA为肿瘤免疫治疗指明了新的方向。

COP1

领域：癌症（三阴性乳腺癌）

在9月27日发表在《细胞》杂志上的一项研究中，Dana Farber癌症研究所的研究人员发现，癌细胞中缺乏E3泛素连接酶Cop1会减少巨噬细胞相关趋化因子的分泌。肿瘤巨噬细胞浸润会增强免疫检查点抑制剂的作用。因此Cop1是提高三阴性乳腺癌免疫治疗效果的潜在靶点。

LRP1

领域：裂谷热

裂谷热病毒（Rift Valley Fever Virus，RVFV）是一种具有大流行潜力的人畜共患病病原体。RVFV进入细胞是由病毒糖蛋白介导的，但相关的宿主因素尚不清楚。9月23日，在匹兹堡大学发表的一篇论文中，来自华盛顿大学和华盛顿大学的科学家通过全基因组CRISPR筛选鉴定了低密度脂蛋白受体相关蛋白1（LRP1）是RVFV感染宿主的新靶点。

TNK1

领域：癌症

TNK1是一种非受体酪氨酸激酶，其生物学功能尚不清楚。在9月9日发表在《自然通讯》的研究表明在细胞培养和小鼠模型中，TNK1可诱导淋巴细胞增殖。TNK1抑制剂（TP-5801）可以有效抑制体内肿瘤生长。

HULC

领域：苯丙酮尿症

长链非编码RNA（lncRNAs）在包括苯丙酮尿症（PKU）在内的遗传代谢疾病中的功能作用尚不清楚。8月6日，发表在《科学》杂志上的一篇论文中，来自德克萨斯大学MD安德森癌症中心的科学家发现， LncRNA HULC能与苯丙氨酸羟化酶相互作用并调节其功能。用模拟这种HULC功能的修饰RNA治疗可改善苯丙酮尿症小鼠模型的疾病表型。在由人诱导的多能干细胞分化而来的肝细胞中，敲除HULC导致PAH酶活性降低。机理研究表明HULC通过促进多环芳烃底物和多环芳烃辅因子的相互作用来调节多环芳烃的酶活性。GalNAc-HULC模拟物可降低小鼠苯丙氨酸水平。

GPR75

领域：肥胖

7月2日，Regeneron遗传学中心的一个研究小组在《科学》杂志上报道说，他们发现GPR75基因突变可以预防肥胖。Regeneron的药物开发人员正在使用该公司的Velocimune技术从人源化小鼠中产生GPR75抗体，以模拟GPR75突变。值得一提的是，在本文发表后不到一个月（7月27日），阿斯利康宣布与Regeneron合作，共同研究、开发和商业化针对GPR75的小分子疗法

RBM39

领域：癌症

癌细胞中RNA剪接的变化可产生新的抗原表位。Fred Hutchinson癌症研究中心和Sloan Kettering纪念癌症中心的科学家在6月24日发表在《细胞》杂志上的一篇论文中证实，通过药物调节RNA剪接可以产生新抗原，并触发抗肿瘤免疫，提高免疫检查点阻断疗法的疗效。

CSE

领域：细菌感染

在6月11日发表在《科学》杂志上的一项研究中，纽约大学医学院的科学家发现了一种天然的防御机制，可以保护细菌免受通常致命剂量的抗生素的侵害。通过筛选现有的药物库，科学家们确定了3种候选药物，它们可以通过抑制一种名为胱硫醚γ裂解酶（CSE）系统的酶来有效削弱细菌的防御。研究结果表明使用小分子可以提高细菌对抗生素敏感性。

ELANE

领域：癌症

6月10日，来自芝加哥大学的科学家在细胞杂志上发表了一篇文章，人类中性粒细胞释放具有催化活性的中性粒细胞弹性蛋白酶（ELANE），杀死多种类型的癌细胞，而不会伤害非癌细胞。ELANE可以抑制原发性肿瘤的生长，并产生CD8+T细胞介导的远端效应来攻击远处转移。ELANE可作为广谱抗癌药。

METTL3

领域：癌症（白血病）

4月26日，剑桥大学的研究人员在《自然》杂志上报告了一种新的治疗急性白血病的方法。该方法以甲基转移酶样蛋白（METTL）3为靶点，并开发了一种小药物分子STM2457。STM2457可以有效抑制小鼠模型中白血病细胞的增殖，并显著延长小鼠的寿命。

DNPH1

领域：癌症（乳腺癌、卵巢癌）

4月9日，英国弗朗西斯·克里克研究所的科学家在《科学》发表论文，报告阻断DNPH1可干扰核苷酸代谢，增强肿瘤对PARP抑制剂的敏感性。DNPH1抑制剂联合PARP抑制剂有望改善乳腺癌患者的治疗。

CD161

领域：癌症（弥漫性胶质瘤）

2月15日发表在《细胞》杂志上的一篇论文中，来自Dana Farber癌症研究所、麻省总医院和Broad研究所的科学家发现了一个潜在的恶性脑肿瘤免疫治疗新靶点：CD161。CD161会抑制T细胞抗癌活性。在弥漫性胶质瘤患者的样本研究人员发现浸润肿瘤的T细胞表达CD161。脑内肿瘤细胞和免疫抑制髓样细胞上的CLEC2D分子激活CD161受体。CD161的激活减弱了T细胞对肿瘤细胞的攻击。

NSD3

领域：癌症

2月3日发表在《自然》杂志上的一篇论文揭示了NSD3促癌的机制。NSD3是组蛋白H3第36位的赖氨酸（H3K36）甲基转移酶，它催化H3K36的甲基化。Gozani教授和他的合作者发现，在人类肿瘤中NSD3拷贝数增加和错义突变增加其催化活性，导致肿瘤中H3K36二甲基化水平升高，因此NSD3可作为抗肿瘤药物靶点。

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