01

陕西-药品上市后变更管理问题

（特别声明：仅代表基于现行政策法规和指导原则下的观点和认识，供药品上市许可持有人和药品生产企业参考，随着科学监管研究和技术审评认知进展，本常见问题解答的相关内容将不断完善。）

问题1：已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》规定，某些中等变更提供1～3批检验报告，请问具体应该提供几批？

答：由于变更的复杂性等原因，指导原则对样品检验的批次仅确定了一个范围；持有人应根据产品的特点及变更复杂程度等情况进行综合确定。

若产品属于高风险或变更情形较复杂，则至少需进行3批工艺验证，相应地需提供验证3批样品的检验报告。若持有人经过充分评估，减少检验报告批次数量，应同时提供理由充足的评估报告。

问题2：化学药品中等变更的稳定性研究需提供几批样品的研究资料？

答：《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》对中等变更后样品稳定性研究批次有较明确要求，多数变更情形要求1批，变更原料药供应商则需3批，变更制剂生产场地的第二种情况则需1～3批。

可根据产品生产质量特性进行确定，但应不低于指导原则要求。若持有人经过充分评估，减少研究批次数量，应同时提供理由充足的评估报告。指导原则对变更前样品稳定性研究批次未明确要求，企业可根据研究情况酌情提供。

问题3：中等变更一般需提供不少于3个月的稳定性数据，无菌、微生物限度等指标不是每个时间点都进行考察，是否可以仅提供0月数据，不提供3个月的数据？

答：无菌、微生物限度等指标可以选择有代表性的时间点进行考察，应提供稳定性考察方案，明确无菌、微生物限度等指标的考察时间点，并承诺稳定性考察按照方案继续进行，直至确定的有效期，并在年报中报告。

问题4：中等变更情形开展研究验证工作时，溶出曲线对比需要几条？变更后需检测几批样品？

答：溶出曲线的对比一般指四条溶出曲线，且应包括质量标准中规定的溶出度检查介质。若产品不属于BCS1类药物，通常建议在多种介质中测定溶出曲线；若产品属于BCS1类药物，可仅进行标准介质中溶出曲线对比。

溶出度研究应对至少三批样品进行检测。

问题5：化学药品固体制剂生产过程中的干燥方式由烘箱干燥变为流化床干燥，属于哪类变更？

答：根据《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》，制剂生产过程或生产工艺发生根本性变化的，如口服固体制剂由湿法制粒改变为干法制剂或相反变更，生产过程干燥方法从烘箱干燥变为流化床干燥或相反变更等，属重大变更。

问题6：变更制剂原料药供应商申请事项，需提供新产地原料药的哪些证明性文件？

答：需提供新产地原料药效期内的批准证明性文件（如注册批件、再注册批准通知书、与制剂共同审评审批结果截图等）、生产证明性文件（营业执照、药品生产许可证）、质量保证协议、购进凭证（如发票等）及出入厂检验报告等。

问题7：变更制剂原料药供应商申请事项，若制剂有多个规格，是否对每个规格均进行研究？

答：参照ICHQ12相关要求，同品种多规格产品，若处方等比，可选择有代表性的规格进行研究，并提供选择的依据；若原辅料比例不一致，应对每个规格进行研究，或者进行充分的分析与风险评估，基于评估结果，选择有代表性的规格进行研究。

问题8：变更制剂原料药供应商申请事项，若制剂有多种内包材，是否对每种内包材产品均进行研究？

答：同品种多包材产品，应对每种包材进行研究。若仅对一种包材的产品进行研究，则应提供充分的分析与风险评估资料，证明所研究包材具有代表性；若无法提供评估资料，则应在备案表中备案的内容明确包材种类，表明本次变更原料药供应商仅涉及该种包材产品。

问题9：化学药品制剂增加原料药供应商是否需要省药检所报告？

答：根据《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》，对采用变更后原料药连续生产的三批制剂进行检验，应符合质量标准的规定。未明确要求需省所抽样或企业送样，可以提供企业自检报告。

问题10：某化学药品有多种内包材，或者多个规格；延长有效期，是否每种内包材、每个规格均进行研究？

答：同品种多内包材产品，需每种内包材均进行研究；若仅提供了一种内包材产品的数据，则表明仅延长该种内包材产品的有效期，应在备案表中备案的内容明确内包材种类。同品种多规格产品，可以每个规格均进行研究，也可以参考稳定性研究指导原则进行多规格的稳定性研究设计。

问题11：变更原料药的包装装量、包装材料和容器的尺寸和/或形状的变更，对变更研究工作和稳定性的要求如何？铝听窄口变为广口、PE袋尺寸大了一号等情况对稳定性考察是否有要求？

答：参照《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》变更原料药的包装装量及包装材料和容器的尺寸和/或形状的变更，进行评估、研究和验证。若上述变更是因为原料药存在稳定性问题而进行的，应按照重大变更进行申报。

问题12：某化学药品的注册批件中有附条件审批的内容，要求对质量标准进行完善（如要求对基因毒性杂质进行研究控制）。企业进行了相关研究，可否按照变更注册标准中新增检验项目进行备案？ 

答：根据《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》，注册标准的中等变更包括新增检验项目，但该变更不包括因安全性或质量可控性原因导致的增加检验项目。若注册批件中要求对质量标准进行完善，申请人应在充分研究后向国家药审中心提交补充申请。

问题13：企业根据国家局有关要求收集的不良反应，申报“补充完善国内生产药品说明书安全性信息”是否可以报省局备案？

答：不可以。根据《已上市化学药品和生物制品临床变更技术指导原则》，修订不良反应，如增加或删减不良反应信息，修订已知不良反应的发生频率等按重大变更B类管理，应向国家药品监督管理局药品审评中心提出补充申请。

问题14：申报某变更事项的同时存在其他关联变更，应如何处理？

答：应在充分评估验证的基础上，明确变更分类，研究工作总体上应按照技术要求较高的变更类别进行，同时建议关注多项关联变更对药品安全性、有效性和质量可控性产生的叠加影响。若关联变更为中等变更，可分别单独向省局申请备案，也可关联申报，并在备案申请表中的申请事项分类（第5项）将关联变更的事项同时勾选，一并提供相关研究资料。

问题15：某制剂长期未生产，无变更前产品，无法对变更前后原料药/制剂进行质量和稳定性对比，如何进行备案？

答：此种情况在实际中确实存在。指导原则中规定进行质量和稳定性对比的主要目的是为了评价变更前后产品的质量和稳定性是否具有一致性。

一般应对变更前后原料药和制剂进行对比研究；若因各种原因无变更前产品，也可采用变更前产品的历史数据与变更后产品进行对比研究，但要求数据完整准确，且与变更后产品有可比性；

若无变更前数据或数据不符合要求，首选采用参比制剂或原研品进行对比研究；若无参比制剂或原研品，也可与市售主流产品进行对比研究，但需提供充足的理由和依据；若无法开展对比研究，则应参考对新产品的要求进行研究申报。

问题16：省局备案类变更，在国家局网站查询到已被公示是否可以立即实施？

答：根据国家局和省局有关药品上市后变更管理的有关规定，持有人按照备案资料要求提交资料进行备案，提交备案资料后即完成备案。对于备案类变更，持有人自备案完成后即可实施。

药品监管部门发现持有人已实施的备案或报告类变更的研究和验证结果不足以证明该变更科学、合理、风险可控，或者变更管理类别分类不当的，应当要求持有人改正并按照改正后的管理类别重新提出申请，同时对已生产上市的药品开展风险评估，采取相应风险控制措施。

问题17：微小变更及备案类的变更如何与再注册时的信息对接更新？

答：申报再注册时，已完成相关变更申请的，提交年度报告或相关变更批准文件；申报再注册时同时发生相关变更的，持有人应按要求进行变更研究，对研究结果进行充分分析，全面评估、验证变更事项对药品安全性、有效性和质量可控性的影响，按相关规定通过补充申请、备案或者年度报告实施各项变更。

02

山东-药品上市后变更问题

1、备案申请表填报需要注意哪些问题？

答：备案申请表是重要的申报材料之一。根据工作实践汇总常见问题如下：

1）备案公示信息是直接从申请表中抓取，无法修改，请重点关注药品名称、规格、批准文号、上市许可持有人及地址、生产企业及地址、备案内容等项。

2）第5项申请事项分类：根据已发布的变更指导原则分类申报，关联变更的事项需同时选中。

3）第20项备案的内容：此项为国家局网站直接公示的内容，填写时请仔细核对，内容应表述全面并清晰准确，以变更有效期或包装材料为例：本品有效期由xx月延长至xx月，说明书和包装标签按规定修订；本品在双铝泡罩基础上增加铝塑泡罩包装，说明书和包装标签按规定修订。

4）第28项注册申请人与第29项生产企业均需要填写，签字盖章处不可空缺。

5）上传盖章后的申请表扫描件，数据核对码应与网上填报的一致。

2、省局备案类变更，在国家局网站查询到已被公示是否可以立即实施？

答：根据国家局和省局有关药品上市后变更管理的有关规定，对于备案申请，省局自签收之日起5日内对备案信息进行核对并予以公示，并规定自备案完成之日起30日内完成对备案资料的审查，必要时可实施检查与检验（现场检查、抽样检验的时间不计入上述时限），因此存在已被公示的备案因未通过审查而被取消的情况。持有人应当充分发挥主体责任，对已公示的变更进行风险评估，决定实施的时间点并承担相应的责任。

3、化学药品部分微小变更是否仅对变更后1批样品进行检验即可，无需进行工艺验证？

答：《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》将变更分为微小、中等、重大，虽然是基于变更对产品的影响，但不同品种千差万别，不能一概而论。指导原则规定的研究验证工作是最低要求，持有人应充分发挥主体责任，根据具体情况具体分析。

4、《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》规定，某些中等变更提供1～3批检验报告，请问具体应该提供几批？

答：由于变更的复杂性等原因，指导原则对样品检验的批次仅确定了一个范围；持有人应根据产品的特点及变更复杂程度等情况进行综合确定。若产品属于高风险或变更情形较复杂，则至少需进行3批工艺验证，相应地需提供验证3批样品的检验报告。

5、化学药品中等变更的稳定性研究需提供几批样品的研究资料？

答：《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》对中等变更后样品稳定性研究批次有较明确要求，多数变更情形要求1批，变更原料药供应商则需3批，变更制剂生产场地的第二种情况则需1～3批。可根据产品特点进行确定，但应不低于指导原则要求。指导原则对变更前样品稳定性研究批次未明确要求，企业可根据研究情况酌情提供。

6、中等变更一般需提供不少于3个月的稳定性数据，无菌、微生物限度等指标不是每个时间点都进行考察，是否可以仅提供0月数据，不提供3个月的数据？

答：无菌、微生物限度等指标可以选择有代表性的时间点进行考察，应提供稳定性考察方案，明确无菌、微生物限度等指标的考察时间点，并承诺稳定性考察按照方案继续进行，直至确定的有效期，并在年报中报告。

7、中等变更要求进行溶出曲线对比，溶出曲线需要几条？

答：溶出曲线的对比一般指四条溶出曲线，且应包括质量标准中规定的溶出度检查介质，具体可参考相关指导原则的规定。

8、变更制剂原料药供应商申请事项，需提供新产地原料药的哪些证明性文件？

答：需提供新产地原料药效期内的批准证明性文件（如注册批件、再注册批准通知书、与制剂共同审评审批结果截图等）、生产证明性文件（营业执照、药品生产许可证）及出入厂检验报告等。

9、变更制剂原料药供应商申请事项，若制剂有多个规格，是否对每个规格均进行研究？

答：同品种多规格产品，若不同规格的原辅料比例基本一致，可选择某个有代表性的规格进行研究，需同时提供选择的依据；若原辅料比例不一致，可以对每个规格均进行研究，或者进行充分的分析与风险评估，基于评估结果，选择有代表性的规格进行研究。

10、变更制剂原料药供应商申请事项，若制剂有多种内包材，是否对每种内包材产品均进行研究？

答：同品种多包材产品，应对每种包材进行研究。若仅对一种包材的产品进行研究，则应提供充分的分析与风险评估资料，证明所研究包材具有代表性；若无法提供评估资料，则应在备案表中备案的内容（第20项）明确包材种类，表明本次变更原料药供应商仅涉及该种包材产品。

11、变更制剂原料药供应商申请事项，制剂有关物质和含量等关键质量属性的检测方法是否需要进行方法学验证或确认？

答：若检测方法适用于变更后产品，检测方法无变更，可不进行方法学确认或验证；若不适用，则建议参考相关指导原则建立新的检测方法，进行研究验证，开展对比研究。

12、变更制剂原料药供应商申请事项，某制剂长期未生产，无变更前产品，无法对变更前后原料药/制剂进行质量和稳定性对比，如何进行备案？

答：此种情况在实际中确实存在。指导原则中规定进行质量和稳定性对比的主要目的是为了评价变更前后产品的质量和稳定性是否具有一致性。一般应采用产品，对变更前后原料药和制剂进行对比研究；若因各种原因无变更前产品，也可采用变更前产品的历史数据与变更后产品进行对比研究，但要求数据完整准确，且与变更后产品有可比性；若无变更前数据或数据不符合要求，首选采用参比制剂或原研品进行对比研究；若无参比制剂或原研品，也可与市售主流产品进行对比研究，但需提供充足的理由和依据；若无法开展对比研究，则应参考对新产品的要求进行研究申报。

13、某产品生产销售多年，能否根据企业自己收集的不良反应情况等信息，通过备案对说明书相关项目进行修订？

答：不能。该事项属于重大变更。

14、原研品说明书对适应症、用法用量等进行了调整，能否通过省局备案对自制品的说明书进行修订？

答：不能，该事项属于重大变更。仅根据已在我国上市的原研（或参比制剂）最新版说明书修订安全性信息属于中等变更。

15、某产品的包装标签，修改（包括增加或删除）商标，是否需要备案？

答：不需要。

16、对于延长有效期的备案事项，国家局原批准有效期为12个月，且相关图谱已在申报CDE的材料中提供，备案时能否仅提供批准有效期之后的图谱？

答：不可以。省局备案目前无法查阅申报CDE的相关资料，此类变更应提供从0月开始的完整的稳定性研究资料及相关图谱。

17、某化学药品有多种包材，或者多个规格；延长有效期，是否每种包材、每个规格均进行研究？

答：同品种多包材产品，需每种包材均进行研究；若仅提供了一种包材产品的数据，则表明仅延长该种包材产品的有效期，应在备案表中备案的内容（第20项）明确包材种类。同品种多规格产品，可以每个规格均进行研究，也可以参考稳定性研究指导原则进行多规格的稳定性研究设计。

18、某产品变更有效期进行备案后，是否还需要进行修订说明书、包装标签的备案？

答：不需要。化药、中药和生物制品上市后变更的申报资料要求均明确规定，提供修订后的说明书和包装标签样稿及修订说明，所以产品变更有效期，同时包括了对说明书和包装标签的修订，故无需重复备案。建议在备案表中备案的内容（第20项）参考下列表述：本品有效期由xx月延长至xx月，说明书和包装标签按规定修订。

19、某化药特殊剂型制剂，通过总混增大批量，前面每料的制备工艺不变，是否可以判定为中等变更？

答：根据指导原则，化药特殊剂型制剂增大批量属于重大变更，是基于产品特点和工艺复杂程度确定的，与增大批量的方法无关。但仅通过总混增大批量，一般认为对产品影响相对较小。

20、某化学药品的注册批件中留有作业，要求对质量标准进行完善（如要求对基因毒性杂质进行研究控制）。企业进行了相关研究，能否按照变更注册标准中新增检验项目进行备案？

答：不可以。注册标准的中等变更包括新增检验项目，但指导原则明确说明该变更不包括因安全性或质量可控性原因导致的增加检验项目。若注册批件中留有作业，要求对质量标准进行完善，说明获批时产品质量控制方面尚存在不足，故该变更应报CDE。

21、某药品申报了药品上市许可持有人变更并已获批，现准备对该品种的说明书和标签中上市许可持有人信息进行修订，是否需要备案？

答：不需要。《已上市化学药品和生物制品临床变更技术指导原则》规定，根据国家药品监督管理局批准文件所做的变更，如更改药品名称或商品名称等，属于药品说明书微小变更的情形。故持有人变更获得批准后，可根据内部变更程序相应修订说明书和标签中上市许可持有人信息，无需备案。

22、某化学药品中使用辅料磷酸氢二钠十二水合物，执行标准为《中国药典》2015年版四部；该辅料在《中国药典》2020年版四部中更名为“磷酸氢二钠”，持有人是否需要对说明书（含标签）中该辅料名称的变更进行备案？

答：不需要。《已上市化学药品和生物制品临床变更技术指导原则》规定，根据国家药品监督管理局批准文件所做的变更，如更改药品名称或商品名称等，属于药品说明书微小变更的情形。《中国药典》是我国药品监管体系的重要组成部分，具有法律效力。药典收载的部分辅料的名称因药典升级会有修订，并提供了名称对照表，见《中国药典》2020年版四部Ⅸ页。故《中国药典》2015年版四部收载的上述辅料在说明书（含标签）中名称的变更属于微小变更，无需备案。

23、某药品有多个规格，现按照国家局公告要求统一修订说明书，能否多个规格一起备案？

答：若不同规格的药品使用同一说明书，可以一并申报备案。此时，《境内生产药品注册-备案表》第12项【规格】、第22项【原批准注册内容及相关信息】，应填写本次备案涉及的该品种全部规格和批准文号，说明书及标签的修订说明亦应包括所有规格；若不同规格药品使用两个及以上说明书，建议分别备案。

24、某药品的包装标签，调整大小、更换背景颜色，是否需要备案？

答：不需要。但调整或更换后的药品包装标签应符合《药品说明书和标签管理规定》（局令第24号）相关要求。

25、某化药注射剂变更辅料的供应商，属于哪种变更？

答：《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》对于注射剂变更辅料的供应商未明确规定，仅列举了普通口服固体制剂、口服缓释/控释制剂和肠溶制剂、非无菌半固体制剂，并规定其他剂型可参考列举的三种剂型进行管理。

持有人应基于对药品的深刻理解，结合辅料的化学结构、纯度以及在制剂中的用途等因素，参考指导原则列举的三种剂型进行综合评估研判，确定变更级别。

26、某化药注射剂，删除或增加工艺中使用的活性炭，是否归属中等变更？

答：活性炭在注射剂中主要起吸附热原、脱色、助滤等作用，不论删除或增加对药品质量影响可能较大，一般归属制剂生产工艺的重大变更。

27、某化学原料药，删除或增加重结晶过程中使用的活性炭，是否归属中等变更？

答：《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》中涵盖的变更原料药生产工艺主要指化学合成原料药生产工艺或半合成原料药的化学合成及之后的生产工艺的变更。

若该原料药属于该指导原则范畴，持有人首先应充分分析评估删除或增加工艺中使用的活性炭的必要性、可行性等。若该变更是因为原料药生产过程中发现存在工艺缺陷或稳定性问题而进行的，应归属重大变更。

若因其他原因，也需具体情况具体分析：若该变更发生在最后一步反应之前的反应步骤，经过充分分析评估与研究验证，不影响原料药关键质量属性，可按照中等变更进行备案；若发生在最后一步反应及之后步骤，一般认为归属重大变更。

若原料药不属于该指导原则范畴，应参照相关指导原则研究确定变更分类。

28、某化药制剂，采用相同设计和工作原理的生产设备替代另一种设备，是否不需要备案？

答：根据《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》，采用相同设计和工作原理的生产设备替代另一种设备，一般归属微小变更。

但生产设备的变更往往与药品生产工艺（包括工艺参数）、批量等的变更密切相关，故应评估设备变更是否触发了关联变更；若有，应按照相关规定提出补充申请、备案或报告。

29、通过仿制药一致性评价品种，延长有效期是否需同时提供参比制剂稳定性数据？

答：延长有效期，重点关注的是自制品稳定性考察数据与0月相比有无显著变化、变化趋势、效期末样品是否符合标准规定等。

若效期末数据与0月相比无显著差异，一般无需提供参比制剂数据。若自制品稳定性数据出现一定的不良趋势，此时如果提供了参比制剂稳定性数据，且自制品变化趋势与参比制剂基本一致，可作为自制品延长有效期的支持性信息之一。

30、某化学药品的质量标准中无有关物质检查项，若延长有效期，能否不考察有关物质？

答：此种情况应具体问题具体分析。有关物质检查是药品质量研究和稳定性研究的关键内容之一，原则上应考察有关物质。若质量标准中无有关物质检查项，应参考相关指导原则和文献（如各国药典）等，并经充分研究验证建立科学合理的有关物质检查方法，对药品进行包含有关物质项在内的稳定性研究，以支持有效期变更。

对于物质基础特别简单（如无机盐类药品）或确实无法建立有关物质检查方法的，在提供充足的理论和研究依据基础上也可不考察有关物质。

其他类变更，若涉及有关物质研究的，原则上与上述要求相同。

31、某药品变更有效期，需要提供三批样品长期稳定性数据。若该三批样品不是连续生产的，而是不同时间生产的，是否认可？

答：《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》中“变更有效期和贮藏条件”章节中规定要求提供三批样品的长期稳定性考察数据，并没有“连续生产的三批样品”的表述。一般建议采用连续生产的三批；如采用不同时间生产的商业化生产规模样品的稳定性数据申请变更有效期，应关注所有进行稳定性考察批次产品的稳定性数据，需均符合要求且具有批间一致性，在此基础上也可以认可。

32、化学药品变更内包材属于中等变更的情形，是否可以在生产原批准包材的药品时，仅采用新包材包装少量样品进行研究申报？

答：《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》中规定，对于此类变更需进行包装工艺验证。另外还规定，变更研究验证建议采用商业化生产规模样品；如采用中试规模样品，应提供充分的依据。为保证变更后包装工艺的持续稳定，建议采用商业化生产规模的样品进行研究申报。

33、某化药注射剂胶塞由裸塞变更为覆膜塞，是否归属中等变更？

答：该变更涉及注射剂直接接触药品的包装材料，一般归属重大变更。

34、某车间药品为安瓿瓶包装的小容量注射液，拟增加安瓿瓶供应商，能否按照中等变更申报备案？该车间涉及多种药品、多个规格，是否均需要进行研究？

答：《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》规定变更注射剂包装材料和容器的供应商为中等变更，故增加同材质的安瓿瓶供应商可以按照备案进行申报。

由于不同品种其特性不可能完全相同，即使增加使用的是相同供应商的安瓿瓶，对药品的影响也不可能完全相同，故每个品种均需进行充分的研究验证。

对于多规格药品，若不同规格的原辅料比例基本一致且药液浓度相同，可选择某个有代表性的规格进行研究（需同时提供选择的依据和理由）；若原辅料比例不一致或药液浓度不同，原则上应对每个规格均进行研究。

35、某化药片剂批准时采用铝塑板包装，拟在铝塑板外面增加复合膜袋，是否归属中等变更？

答：申请人首先应进行充分分析评估，明确增加复合膜袋的原因。一般情况下，在铝塑板外面增加复合膜袋这类已在口服固体制剂中广泛应用的次级包装，对保障药品的质量和稳定性能起到有益的作用。根据《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》等的规定可归属微小变更。

36、某化药片剂在批准时采用铝塑板包装，且铝塑板外套复合膜袋。现拟去除复合膜袋，是否归属中等变更？

答：一般认为，采用上述包装形式是经过充分评估和研究验证的，证明采用该种包装形式才能够有效保障药品有效期内质量符合规定；同时，《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》也规定去除对药品提供额外保护的次级包装（如高阻隔性外袋）为重大变更。建议慎重考虑该类变更。

37、某瓶装化药片剂，拟在瓶中增加药棉或纸条，是否需要备案？

答：药棉或纸条属于与药品直接接触的填充物，可以按照中等变更申报备案。建议关注其合法来源。

38、某化药片剂，拟采用塑料瓶包装，是否需要做开启后的稳定性研究？

答：对于制剂开启后的稳定性研究，我国已出台的指导原则已有相关规定，比如《中国药典》2020年版通则“原料药物与制剂稳定性试验指导原则”规定“有些药物制剂应考虑考察临用时配制和使用过程中的稳定性”；

《化学药物（原料药和制剂）稳定性研究技术指导原则》规定“对临用现配的制剂，或是多剂量包装开启后有一定的使用期限的制剂，还应根据其具体的临床使用情况，进行配伍稳定性试验或开启后使用的稳定性试验”、“放置条件和研究时间的长短应充分考虑制剂的贮藏、运输和使用的整个过程”。

申请人应充分发挥主体责任，基于对药品性质的深刻理解，按照上述指导原则等的规定对药品开启后使用的稳定性进行评估与研究。

39、某原料药对致突变杂质进行了较充分的研究控制，且订入质量标准；但获批后生产的多个批次均未检出，能否通过备案删除致突变杂质检查项？

答：不可以。《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》明确规定，删除注册标准中的任何项目均属于重大变更，需向国家局提出变更注册标准的补充申请，经批准后才能实施。

40、药品在同一个生产地址内由一个生产车间变更至另一车间，是否需要申报注册事项变更？

答：需要。根据国家药监局2021年1月份发布施行的《药品上市后变更管理办法（试行）》等的规定，药品生产场地变更指生产地址的改变或新增，或同一生产地址内的生产场地的新建、改建、扩建。

目前药品生产工艺信息表中药品生产场地已经具体到车间和生产线，故药品生产场地由一个生产车间变更（含增加）至另一车间，在同一车间内变更（含增加）生产线，车间（或生产线）的改建、扩建，均属于变更药品生产场地的注册事项，需要进行相应的研究并申报。

03

江苏-上市药品变更备案问题

1、备案申请表填报需要注意哪些问题？

答：备案申请表是重要的申报材料之一，在备案申请表填报需要注意以下几点：

（1）申请表按批准文号申报。对于企业名称及生产场地变更（仅限文字性变更）的，应将变更后药品说明书和标签上传。

（2）备案公示信息是直接从申请表中抓取，无法修改，请重点关注药品名称、规格、批准文号、上市许可持有人及地址、生产企业及地址、备案内容等项。相关内容应与相关部门批准或备案信息保持一致。

（3）申请表第5项：申请事项分类，在变更备案时，关联变更事项需同时勾选。

（4）申请表第20项：备案的内容，此项为国家局网站直接公示的内容，填写时请仔细核对，内容应表述全面并清晰准确，以变更有效期或包装材料为例：根据质量标准**制定了稳定性考察方案，稳定性数据结果符合方案要求，本品有效期由xx月延长至xx月，说明书和包装标签按规定修订；本品在双铝泡罩基础上增加铝塑泡罩包装，说明书和包装标签按规定修订。仅填写中等变更事项，不得添加微小变更事项。

（5）申请表第21项：需将本次变更备案事项的关联变更一并填写，包括微小变更。

（6）申请表第28项：注册申请人与第29项生产企业均需要填写，签字盖章处不可空缺。如存在多个受托生产企业，则需逐一填写。

（7）上传盖章（包括骑缝章）后的申请表扫描件，数据核对码应与网上填报的一致。

2、省局备案类变更，在国家局网站查询到已公示是否可以立即实施？

答：依照《药品上市后变更管理办法（试行）》政策解读第二十六条:备案不是行政许可，持有人按照备案资料要求提交资料进行备案，提交备案资料后即完成备案，相关变更就可以实施。

3、附件需要上传哪些文件？

答：仅需上传与此次变更相关的证明性文件，不涉及的文件无需上传。

4、关于说明书、标签备案有哪些常见问题？

答：（1）药品首次取得上市许可后，持有人应按照《药品说明书、标签管理规定》自行审核药品说明书、标签，如按照《药品上市后变更管理办法（试行）》要求需向省局进行备案的，应提交备案申请；

（2）以补充申请形式下发的批件附件中只有说明书、无标签的，其标签需按照中等变更事项向省药监局提交备案；

（3）如补充申请所批标签内容与说明书不一致，需要修订标签的，持有人应厘清不一致的原因，属于中等变更事项的向省药监局提交备案申请。

5、中等变更的说明具体有什么要求？

答：变更说明应以综述的形式加以表述，应对持有人自身变更控制体系、本次变更的基本信息、发起变更的原因、所做研究以及评估进行概述，最后写明本次变更在自身变更控制体系评价结果、内部审批情况。

6、怎么处理减少原料药供应商或变更原料药供应商名称（主体不变）的问题？

答：减少原料药供应商或变更原料药供应商名称（主体不变），属微小变更类别，由持有人按内部变更控制体系进行管理，在持有人年报中报告。变更原料药经销商，原料实际生产商未发生改变的，也属微小变更。

7、变更与药品有效期问题

答：药品有效期确定应以稳定性试验数据为基础，持有人应就变更的事项对药品质量风险进行研判，确定所做变更对药品有效期产生的影响，开展必要的稳定性试验，确定药品有效期后再履行药品变更的有关程序。需要强调的是，持有人对药品质量负主体责任，应确保发生变更的药品在有效期内符合质量要求。

8、化学药品注射剂处方中的辅料用量变更如何界定？

答：根据《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》要求，指导原则未涵盖剂型辅料用量的变更按照重大变更管理。

9、某制剂长期未生产，无变更前产品，无法对变更前后原料药/制剂进行质量和稳定性对比，变更备案工作如何开展？

答：根据《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》，变更前后不应对产品的安全性、有效性和质量可控性产生负面影响。质量和稳定性对比的主要目的是评估变更前后产品的质量和稳定性是否具有一致性，一般应采用变更前后原料药所生产的制剂进行对比研究；

若因各种原因无变更前产品，也可采用变更前产品的历史数据与变更后产品进行对比研究，但要求数据完整准确，且与变更后产品有可比性；

若无变更前数据或数据不符合要求，首选采用参比制剂或原研品进行对比研究；若无参比制剂或原研品，也可与市售主流产品进行对比研究，但需提供充足的理由和依据；若无法开展对比研究，则应参考针对新产品的要求进行研究申报。

10、补充申请提交的生产工艺信息表与原注册申报文件不完全一致，现在进行变更时，变更基础是依据生产工艺信息表还是依照原有的注册申报文件？

答：随批准的补充申请一并提交的生产工艺信息，后续变更原则上应以此工艺信息为基础。持有人对上市药品变更负有管理责任，对药品进行全生命周期管理，无论发生何种变更，其变更的基础和管理均应符合有关法律法规和指导原则要求。

11、仅持有人主体变更的，受托生产企业如何申请GMP符合性检查？报送哪些材料？

答：受托生产企业（接受委托生产或委托改自行生产）应按照省局《关于实施新修订〈药品生产监督管理办法〉有关事项的通告》（2020年８号）要求，向省局药品审核查验中心报送药品ＧＭＰ符合性检查资料。

报送材料除按《国家药监局关于实施新修订〈药品生产监督管理办法〉有关事项的公告》（国家药监局公告2020年第47号）附件2要求外，还应提供：

（1）变更持有人的《药品补充申请批准通知书》。

（2）受托生产品种相应剂型的GMP符合性证明，如等检查公告(如有)。

（3）药品委托生产质量协议。

（4）对照药品生产监管法规及药品GMP，变更持有人引起的受托方药品生产质量管理体系的变化情况及变更风险自评估意见。

12、仅持有人主体变更的，持有人如何申请GMP符合性检查？报送哪些材料？

答：持有人（委托他人生产的）应按照省局《关于实施新修订〈药品生产监督管理办法〉有关事项的通告》（2020年８号）要求，向省局药品审核查验中心报送药品ＧＭＰ符合性检查资料。

报送材料只需报送《国家药监局关于实施新修订〈药品生产监督管理办法〉有关事项的公告》（国家药监局公告2020年第47号）附件2要求的1、2、3、4、5、6、12、13、14号材料，无需报送涉及生产场地的7、8、9、10、11号材料。

此外，还应提供：

（1）变更持有人的《药品补充申请批准通知书》。

（2）持有人自行生产或委托他人生产相关的GMP符合性检查公告（如有）。

（3）药品委托生产质量协议。

（4）持有人对受托生产行为进行全程监督的相关制度性文件及记录。

（5）对照药品生产监管法规及药品上市许可持有人检查要点，变更持有人引起的委托方生产质量管理体系的变化情况及变更风险自评估意见。

13、B证类持有人如何申请GMP符合性检查？

答：未接受过GMP符合性检查的B证类持有人首次获批药品注册批件时，应与药品生产企业（省内企业）一并提交GMP符合性现场检查申请，也可以在进行生产现场检查时申请二合一同步检查；

接受过GMP符合性检查的B证类持有人，获批新产品后，如果药品生产企业相应剂型已通过GMP符合性检查，仅由B证类持有人提出GMP符合性书面检查申请，如果药品生产企业相应剂型未通过GMP符合性检查，B证类持有人应与药品生产企业（省内企业）一并提交GMP符合性现场检查申请。

14、按照《药品上市后变更管理办法》第八条规定，仅变更持有人主体，生产场地、生产工艺等事项均未发生变更的，在持有人变更获得批准后，“转让的药品在通过药品生产质量管理规范符合性检查后，符合产品放行要求的，可以上市销售。”如何落实上述要求？

答：按照《药品上市后变更管理办法》第八条规定及其政策解读第五条精神，持有人主体变更后，虽然药品生产场地、生产工艺等未发生变更，但持有人的质量管理体系以及药品委托生产质量协议质量责任主体相应会发生变更，因此持有人变更获得国家药监局批准后，持有人和受托药品生产企业，均应向省局申请GMP符合性检查。

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海南-药品上市变更备案问题

1.某制剂为常年未生产品种，发生上市后变更，无变更前产品的研究资料及数据，无法对变更前后原料药及制剂进行质量和稳定性对比，如何进行备案？ 

答：根据《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》，变更前后不应对产品的安全性、有效性和质量可控性产生负面影响。质量和稳定性对比的主要目的是评估变更前后产品的质量和稳定性是否具有一致性，若无变更前产品，也可采用变更前产品的历史数据与变更后产品进行对比研究，但要求数据完整准确，且与变更后产品有可比性；若无变更前数据或数据不符合要求，则应与原研产品或参比制剂进行对比研究。若无参比制剂，则应在充分评估产品临床价值的基础上，参考最新的技术要求开展研究后提交补充申请。

2.申报某变更事项的同时存在其他关联变更，应如何处理？

答：申请人应发挥主体责任，在充分评估验证的基础上明确变更分类，研究工作总体上应按照技术要求较高的变更类别进行，同时建议关注多项关联变更对药品安全性、有效性和质量可控性产生的叠加影响。若关联变更为中等变更，可分别单独向省局申请备案，也可关联申报，并在备案申请表中的申请事项分类（第5项）将关联变更的事项同时勾选，一并提供相关研究资料。

3.中等变更情形开展研究验证工作时，溶出曲线对比需要几条？变更后需检测几批样品？变更前样品如何选择？

答：溶出曲线的对比一般指四条溶出曲线，且应包括质量标准中规定的溶出度检查介质。若产品不属于BCS1类药物，通常建议在多种介质中测定溶出曲线；若产品属于BCS1类药物，可仅进行标准介质中溶出曲线对比。
溶出度研究应对至少三批样品进行检测。
建议以BE批（可引用上市申报资料数据）或者国家局公布的参比制剂作为变更前样品进行对比。

4.微小变更及备案类的变更如何与再注册时的信息对接更新？

答：申报再注册时，已完成相关变更申请的，提交年度报告或相关变更批准文件；申报再注册时同时发生相关变更的，持有人应按要求进行变更研究，对研究结果进行充分分析，全面评估、验证变更事项对药品安全性、有效性和质量可控性的影响，按相关规定通过补充申请、备案或者年度报告实施各项变更。

5.《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》规定，变更制剂生产工艺（属中等变更）需要提供1～3批检验报告，请问如何考量？

答：持有人应当发挥主体责任，在充分评估变更复杂程度和变更对产品质量影响的基础上，进行综合考量。若变更情形较复杂或风险较高，如变更除菌过滤过程的滤过参数且超出原批准范围，应进行至少3批工艺验证，并提供3批产品的检验报告。

6.化学药品固体制剂生产过程中的干燥方式由烘箱干燥变为流化床干燥，属于哪类变更？

答：根据《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》，制剂生产过程或生产工艺发生根本性变化的，如口服固体制剂由湿法制粒改变为干法制剂或相反变更，生产过程干燥方法从烘箱干燥变为流化床干燥或相反变更等，属重大变更。

7.同一注射剂生产线使用不同大小的容器（如不同规格的管制瓶），无菌工艺模拟试验应选择何种规格进行？

答：参考《药品GMP指南（无菌药品）》，在初始验证时可以进行两次最大规格容器和一次最小规格容器的培养基模拟灌装试验。在以后的周期性半年度内培养基模拟灌装试验可以轮换，每次挑战一种规格。

8.变更制剂所用原料药的供应商，内控质量标准是否需要进行相应的修订？

答：根据《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》，变更前后不应对产品的安全性、有效性和质量可控性产生负面影响。
持有人内控质量标准应不低于原料药供应商的现行质量标准。若经持有人评估，现行内控质量标准适用于变更后的原料药，则无需修订内控标准。
若因新增原料药供应商导致原料药或制剂的内控质量标准发生变化，需参考相关指导原则，进行方法学确认或验证。

9.通过一致性评价的品种，增加新的原料药供应商，可否仅进行内部研究验证后，按微小变更进行年度报告？

答：根据《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》，变更后的原料药若为已获得批准的原料药，一般按照中等变更管理。变更后的原料药若尚未获得批准，则应按照重大变更管理。

10.变更制剂原料药供应商申请事项，若制剂有多个规格，是否对每个规格均进行研究？

答：参照ICHQ12相关要求，同品种多规格产品，若处方等比，可选择有代表性的规格进行研究，并提供选择的依据；若原辅料比例不一致，应对每个规格进行研究，或者进行充分的分析与风险评估，基于评估结果，选择有代表性的规格进行研究。

11.化学药品制剂增加原料药供应商是否需要省药检所报告？

答：根据《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》，对采用变更后原料药连续生产的三批制剂进行检验，应符合质量标准的规定。未明确要求需省所抽样或企业送样，可以提供省所检验报告或自检报告。

12.某化药特殊剂型制剂，拟通过总混增大批量，总混前制备工艺保持不变，是否可以判定为中等变更？

答：根据《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》，化药特殊剂型制剂增大批量属于重大变更，是基于产品特点和工艺复杂程度确定的，与增大批量的方法无关。

13.根据国家局相关要求修改企业质量标准时，内控标准也随之发生改变，此类变更是否需要备案？

答：根据《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》，质量标准的变更不应引起质控水平的降低。申请人应开展研究验证，评估标准的改变是否影响产品的质量控制水平。若未降低产品的质量控制水平，可考虑参照变更制剂生产工艺中的“变更质控标准（包括原料药内控标准/制剂中间体内控标准或生产过程控制）的分析方法，但不降低制剂的质量控制水平”情形，开展相关研究验证工作后向省局备案。

14.某化学药品的注册批件中有附条件审批的内容，要求对质量标准进行完善（如要求对基因毒性杂质进行研究控制）。企业进行了相关研究，可否按照变更注册标准中新增检验项目进行备案？ 

答：根据《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》，注册标准的中等变更包括新增检验项目，但该变更不包括因安全性或质量可控性原因导致的增加检验项目。若注册批件中要求对质量标准进行完善，申请人应在充分研究后提交补充申请。

15.某产品变更有效期进行备案后，是否还需要进行修订说明书、包装标签的备案？

答：不需要。根据化药、中药和生物制品上市后变更的申报资料要求，需同时提供修订后的说明书和包装标签样稿及修订说明，建议在备案表中备案的内容（第20项）参考下列表述：本品有效期由xx月延长至xx月，说明书和包装标签按规定修订，无需重复备案。

16.企业申请生产场地变更，是否需要进行修订说明书、包装标签的备案？已经完成备案，未同时写明变更后说明书、标签的，如何处理？

答：备案类变更申报资料中涉及修订后说明书和标签变更的，若已提交变更后文件及修订说明，无需重复备案。建议在备案表中备案的内容（第20项）项下说明说明书和包装标签按规定修订。原备案时未注明的，可按微小变更管理。

17.药品上市许可持有人主体变更（实际生产地址未发生变更），应先向国家局药品审评中心报补充申请还是先向省局申请增加相应生产范围的《药品生产许可证》？

答：根据《药品上市后变更管理办法（试行）》，持有人应在取得相应生产范围的《药品生产许可证》后向国家局药品审评中心提出持有人变更申请。

18.集团内某制剂品种计划申报持有人变更，持有人变更后再申报生产场地变更，请问生产场地变更的研究验证（如产品生产及稳定性研究）是否可以在申报持有人变更的过程中开展？

答：制剂生产场地变更的样品生产等变更研究工作可以与持有人变更研究同步开展，持有人应按照相关技术要求完成研究验证工作，在持有人变更后申报生产场地变更备案。

19.某生产企业接受某品种的委托生产，具备相应的生产线但无生产许可范围，且受托的车间未接受过GMP符合性检查，是否可以同时申请办理以上项目？

答：企业可以同时申请办理新增《生产生产许可证》生产范围和GMP符合性检查。

20.企业根据国家局有关要求收集的不良反应，申报“补充完善国内生产药品说明书安全性信息”是否可以报省局备案？

答：根据《已上市化学药品和生物制品临床变更技术指导原则》，修订不良反应，如增加或删减不良反应信息，修订已知不良反应的发生频率等按重大变更B类管理，应向国家药品监督管理局药品审评中心提出补充申请。