2021年12月的一天，前复星凯特CEO王立群站在欢庆的台上，他身边印着新公司名的红色帷幔格外抢眼——这是他新的战场。

此前，王立群在业界以推出国内首个CAR-T（嵌合抗原受体T细胞免疫疗法）闻名。在他担任复星凯特CEO期间，首个国产CAR-T获批。

离开复星凯特半年后，王立群站在了星奕昂研发生产中心启用仪式上，他在为自己创业的iPSC-CAR-NK新公司做宣传。

在这之后，CAR-T的故事悬置在他人生的过去时上，也悬置在中国进行商业化的下半场上。在他的事业中，将要来临的是“CAR-NK”时间。

CAR-T的原理是：在T细胞上装上定位导航装置CAR（肿瘤嵌合抗原受体），T细胞就被改造成“超级战士”CAR-T，专门识别并高效地杀灭肿瘤细胞。CAR-NK，则是用NK细胞代替T细胞，打造另一种“超级战士”去杀灭肿瘤细胞。相比之下，CAR-NK最大的优势，是适合做异体治疗，也便于大规模生产。

CAR-T在中国的成功，长时间以来一直停留在药物通过审批那一刻。

12月初，2021年度的国家医保目录谈判结果公布，复星凯特万众瞩目的CAR-T并未列其中，曾有谈判组的专家表示，CAR-T不仅没有通过综合组专家的评审，也没有获得现场谈判的资格。

这不免让人感到意外。这两年来，国家医保目录对创新药谈判的原则是“应进尽进”，对于先进的抗肿瘤药物CAR-T没进医保，其中最大的原因还是因为价格太过高昂。

复星凯特的CAR-T定价在120万元左右，药明巨诺的CAR-T定价在129万元左右，如果没有国家医保的参与，中国普通老百姓显然更买不起，布局CAR-T的国内药企们在探索各种商保的途径。但业内普遍认为，要完成高价肿瘤药商业化落地的下半场，支付仅靠商保难堪大用，这只是个看不到明确未来的过渡阶段。

而在另一方面，CAR-T的赛道也很拥挤，国家药监局不会为一种同质化的药品开放太多的绿灯名额。随着两家进口CAR-T的获批，未来国产CAR-T能突出重围完成上市的将越来越少。

对很多自称研发CAR-T的国内药企来说，高额的成本，有限的支付市场——中国似乎已经没有CAR-T的商业化下半场了。

不只是CAR-T面临商业化的困境，近几年国内上市的创新药都面临支付困境，摆在药企前面的是两难困境：要么降价，要么出海。此前，强生曾经买下南京传奇CAR-T早期技术，在改造工艺后，如今已经在美国和日本都申报了新药。

难题已经摆在眼前，前几年资本不断涌入，对创新药的美好想象已经到顶，冒着热气的泡沫也在逐渐冷下来。对于身在场内拥有勃勃雄心的人来说，投身更前沿的创新药，是一场赌博意味的解题之道。

在对外的口径中，王立群称iPSC-CAR-NK为“通用现货型可量产化的免疫细胞产品”，通用、现货、可量产，这几个字道出了他转战CAR-NK的原因。

从近期CAR-T向CAR-NK企业人才的流动也能看出，考虑到CAR-T的在国内的商业化困境后，CAR-NK可能是细胞产业寻求的规避支付化难题的技术路线之一，也是最有前景的技术路线。

被场内人士看好的CAR-NK，会是继CAR-T后，中国细胞和基因治疗的下半场吗？CAR-NK后来的高光时刻，能否突破CAR-T的困境，打通商业化之路？

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120万的商业化难题

在2021年6月复星凯特CAR-T获批消息传出前，王立群就已经离开了复星凯特，一时间，业内纷纷传闻王立群离开的原因是“国内最有希望首个获批的CAR-T疗法做砸了”。

一位细胞疗法业内人士记得，在当时一次会议上，往日处于社交“C位”的王立群身边空无一人，那个时间点大家都不敢贸然上去与他搭话，在周围人看来，王立群的背影甚至透着几分萧瑟。

1个月后，阿基仑赛注射液获批，一切谜底随之揭开，会议上孤身匆匆来去的王立群，在当时其实已经急流勇退投身CAR-NK领域。为了获得最大程度上的自由，王立群离开复星凯特，创办星奕昂生物。

转战CAR-NK疗法，王立群自述是出于两方面的考虑，一是看好CAR-NK的前景，二是对于做一些“运营性”的工作兴趣不大。

王立群未太多谈及CAR-T商业化困境，但从常理推断，在国内卖一款120万元的药，不管是复星凯特还是药明巨诺，这都不是一个容易破解的考题。

除了贵之外，适应症较狭窄也限制了CAR-T的销路，一位CAR-T行业公司负责人曾直率地向深蓝观表示，即使扩展到一二线治疗，国内非实体瘤CAR-T疗法的市场规模满打满算只有500亿元，而在这个红海中扑腾的公司早已超过30个。

普遍的观点是，研发是生物药行业最高风险的环节，但实际上一个全新产品的商业运营同样存在很多不确定因素，尤其是自体CAR-T疗法——当生产后置时，每个环节的安排都具有挑战性。

除了无法大规模生产降低成本之外，CAR-T的高成本还有很大一块原因在于后续运营。

当产品上市后，在商业运营模式方面必须要做很多考量，包括对医院端或者物流端管理，传统药品质量责任界限已基本明确，但是细胞产品需要全链条封闭式管理。

CAR-T生产包括制备、质检、制剂和冷链运输等多部分，因此，药企商业化的责任应该闭环，涵盖从临床单采，生产、到定点医院端回输的管理。 药企需要构建产品鉴别链和监管链体系，保证患者的定制产品全程都在监控中，不会混淆，可以追溯。

这些生产和应用的痛点都需要花心思和精力去解决，也都会折算在企业的成本中。“一流的定制化药品需要在一流的医院应用，”王立群举例，光从医院的选择和控制上，对目前CAR-T的商业化发展都是一个不小的限制。

在今年11月的医保谈判中，CAR-T没能进医保，这意味着今年到明年整年的时间里，CAR-T的支付方几乎完全为患者。截至2021年5月，复星凯特CAR-T累计研发投入达6.75亿元，即使以120万元为定价且不考虑成本，也需要接近600人才能回本，但留给复星凯特和药明巨诺的先发优势的时间没那么多了。

商业化初期，最初主要的销路还是靠医生推荐，很多人把CAR-T真正大降价的时间点放在了国产CAR-T的获批之日。

进口CAR-T最先上市赢得了时间红利，但到后期，在安全性保障的基础上，CAR-T比的就是差不多的疗效和更低的价格，“进口CAR-T的窗口期在1年半到两年左右，国产CAR-T一上市，格局就会大大改变。”一位业内资深商务人士向深蓝观表示。

在其中一款上市的CAR-T商业化的最初设想中，药企来负责CAR-T疗法在医院端的一切非临床治疗事务，同时协调生产，协助积累真实世界数据，而不去做传统意义上销售的职责。

不过，据以上业内资深商务人士透露，复星凯特早已建立起百人以上的销售团队，在实际操作中CAR-T的销售模式、PD-1的销售模式和以前仿制药的销售模式区别也不大。

除了在销售上花气力，两个已上市的CAR-T产品也在积极寻求更多的支付方。

但不管是商业化还是转移支付，都不是科研和制药工艺行业出身的人们熟悉和感兴趣的领域，对于最早吃螃蟹的人来说，CAR-T相关的一切已经告一段落，接下来CAR-T的所有目标是商务部门的KPI了。

这就好像作家在写完一本书后，这本书就跟其无关了，作家需要找寻新的故事，细胞产业的科学家们也一样。

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CAR-NK：转战新阵地？

当外界的目光还聚焦在120万的“神药”上时，成本更低、先进性和CAR-T不分伯仲的CAR-NK已经是一条很多人在遇到CAR-T下半场困境时的转型之路了。

做出一个中国自己的CAR-NK疗法成为很多细胞产业界人士的新征程。跨国药企如默沙东、BMS、艾伯维，国内药企百济神州、科济、门罗生物、还有不久前首个获得IND批准的国诺呈健，均有参与CAR-NK的消息传出。

“大部分做CAR-T的公司，都不得不往CAR-NK上转，”某业内资深专家林琦（化名）描述了一种现象，“他们并不是很主动积极，只是你不转怎么办？没有故事可讲了。”

这一点在CAR-T药企人员流动路线上表现得很明显，包括两家已获批CAR-T药企在内，近两年内有很多CAR-T药企的研发和管理人员转向CAR-NK和干细胞领域。

“CAR-T成药以后，除非研发和管理人员有新的药物要研发，否则他们在这个项目里就不被需要了。”林琦表示，除此之外，成药的CAR-T工艺技术含量很高，其研发技术人员本身是一笔宝贵的财富，很多新的细胞领域的公司去高薪挖人。

王立群应该是去“挖人”的人，他目前的研发团队大部分人员此前均在本土药企工作，他们和他一样选择CAR-NK是看中了它有克服自体CAR-T疗法的痛点的可能。

目前CAR-T疗法最大的瓶颈在于，由于异体的排异问题，已上市的疗法都采用自体细胞。“因为T细胞的本性决定它是多种多样的，所以你只要用外周血这个T细胞的话，它就只能用自己的，这是CAR-T的一个短板。”林琦向深蓝观表示。

由于采用自体细胞，CAR-T还有一些被视作临床短板的问题，比如制备周期很长导致的高成本，“采血到回输的制备周期比较长，加上质控放行时间，复星凯特CAR-T的制备生产和运输流程需要17天左右，而其它已批准的产品制备时间更长。”王立群表示，这也给患者和家属带来额外的交通食宿成本，而且由于等待时间长，患者在这个时间区间可能出现疾病进展而等不到救治的情况。

CAR-T疗法在临床中的副反应也是业内讨论的焦点。林琦认为，这个问题逐渐在解决，“不是什么大问题”。王立群则从临床实践的角度认为，副作用的控制在某种程度上依赖医院临床治疗水平。

在王立群看来，NK细胞可以突破T细胞的这些限制，换句话说，以上列举的所有问题，CAR-NK都有可能解决。

与T细胞相比，NK细胞的优点在于不会产生移植物攻击宿主，可以异体使用。这意味着细胞治疗成为通用型药物，摆脱个人私人定制的限制，从成本的角度来说很有优势。

而且临床安全方面，NK细胞没有像CAR-T细胞那样出现细胞因子风暴、神经毒性等临床副作用，而且目前很多临床试验的数据也证明，NK细胞确实比T细胞更安全。

CAR-T疗法在商业化方面的一个重要“局限”，是难以应用在实体瘤领域。而CAR-NK则可能突破细胞治疗被局限在非实体瘤的藩篱。

NK细胞因为天然广谱的杀伤机制，使得它有可能做实体瘤治疗，而T细胞要想做实体瘤，需要很多技术上和基因上的改变，“不是T细胞没有可能，而是面临的挑战要比NK细胞大很多。”王立群表示。

“NK细胞是尖刀排，T细胞像是后面的集团军，”王立群作了这样的比喻，NK细胞和T细胞是人体免疫功能的第一和第二道防线，“NK细胞发现“外敌”以后就上去打，打不赢了就通过战斗的硝烟来传递信号，招引T细胞集团军大部队出动歼敌。”

不过，NK细胞也有缺点，相比T细胞，NK细胞虽然也有杀伤力，但在体内不太容易增殖，“尖刀排不以量取胜，”因此，王立群瞄准的方向是iPSC-CAR-NK，这在目前CAR-NK的研究基础上，又向前踏出了一步。

通俗点说，NK细胞可以从IPSC制备出来，使得NK细胞解决了数量的问题，让NK细胞有统一来源，具备了成药的可能性。

“Fate公司把IPSC到nk的通路走通之后，就意味着可以实现产业化，那么后面加快的话，在这个基础上就可以去做药。”林琦所说的美国Fate公司即Fate Therapeutics，是在iPSC-CAR-NK领域全球公认走得最快的公司，虽然是全球的行业旗帜，Fate也仅仅成立了10年多，开始研发iPSC-CAR-NK的时间也只有几年。

对于制药行业来说，这是一个真正的“后生仔”。

不过，嗅觉灵敏的投资人对这个“后生仔”充满热望。

在王立群离开复星凯特投身iPSC-CAR-NK赛道后，他成为了国内在这个行业的领军人物。王立群推出了国内细胞治疗领域的第一个成功上市产品，出于对他能力和经验的认可，资本蜂拥而来，他接触过90多家投资机构，仅用了6个月就完成了新公司的厂房、架构、研发路线的搭建，“甚至比当时搭建复星凯特还要快两个月。”

“CAR-NK一定会热起来的，”林琦对这个判断十分确信，“国内国外很多公司都在布局这一块，我相信明年CAR-NK应该是一个很大的主流领域。”

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做“first in class”的细胞疗法，有几成把握？

和在中国遭遇支付难题不同的是，在国外，CAR-T依然有商业化的巨大前景，因此也是世界级药企巨头布局的重要赛道。因此，国内的CAR-T公司，嗅觉灵敏一些的，也提前做了国际化布局。

前不久，强生旗下杨森制药与南京传奇生物合作的CAR-T疗法西达基奥仑赛（cilta-cel）获得FDA优先审评后，这两家公司公开了最新的实验数据，该疗法使得多发性骨髓瘤重症病患的客观缓解率（ORR）提升至98%，其中80%的病患达到严格的完全缓解（sCR）。

据知情人士透露，强生引进南京传奇生物的CAR-T，对其工艺化过程进行改造，使其进入FDA优先审评的程序。

在海外市场，因为商业保险的充分参与，拥有CAR-T的药企对其商业化有底气。

但对于国内一些CAR-T企业来说，现在的情况有点骑虎难下，CAR-T领域已是一片红海，不少人会参照PD-1的历史来为CAR-T的未来估值，“从PD-1也能看出来，未来获批的CAR-T产品可能在5家左右”，林琦认为，绝大部分现在做的CAR-T最终会不了了之，CAR-T企业背后的资本也将与这些企业一起沉下去。

但另一方面，CAR-NK领域不断传来好消息。

今年8月，Fate公司介绍了其针对复发/难治性B细胞淋巴瘤患者的FT516和FT596项目的phase I临床研究中期数据。FT516 phase I 研究的ORR为73%，FT596 phase I研究的ORR为71%，总体安全性可耐受，对资本和细胞治疗产业来说，这个数字意味着前路可行。

宁在一思进，莫在一思停。

对跨国公司和投资机构来说，宁肯一时不赚钱，也不能错过占领新兴领域的机遇。行业将CAR-NK想象成细胞治疗时代的下一个变革节点，他们期待这种既安全又方便的药既叫好又叫座，期待它取代CAR-T塑造创新性和商业化的双重丰厚可能。

能否上市和商业化回报，这两个问题或许是很多CAR-T药企开始动身转战CAR-NK的现实原因，领军企业的试验数据给了他们足够的底气。

不过，在真正的CAR-NK产品上市前，这始终是场豪赌，“CAR-NK能火多久，还要看临床效果”，林琦说。临床效果永远是一个药的金标准。

到底用IPSC做CAR-NK能走多久，几乎所有人还看不清前路，“我的理解是这样，如果美国哪天批了一个IPS成药的话，国内可能就会跟上，但是在那之前CAR-NK的IND会很多，但实际上它是不具备成药性的，因为它的药效它的适应症不明确。”

“我们不会仿照Fate公司，不会去做它的翻版”，王立群表示，虽然同处于iPSC的路径上，但具体的技术有很多不同，包括目标、靶点、手段和工艺，“Fate只有早期实验数据，也没有产品，要仿也是仿制一个实打实的产品”。

王立群希望尽量能做创新的iPSC-CAR-NK，他希望能超过Fate公司的速度，如果成功的话，这将是全球一个含金量很高的“first in class”产品。

作为国内iPSC-CAR-NK的代表并且有推出国内首个CAR-T的经验，对王立群有利的是，他知道在整个过程中，哪些环节至关重要，哪些环节可以先放一放。

但和任何其它创新药一样，在研发的过程中，依旧存在巨大的不确定性，“快速从多个技术路径中做选择，把精力集中到一两条最有希望的技术平台上，然后产生产品雏形”，王立群概述他的下一步，“细节可能还没搞出来，但是技术路径本身已经很清晰。”

即使如Fate公司这种布局早的企业，也往往不意味着最早抵达成功。林琦坦言：“当年诺华是最早布局免疫治疗药物领域，但最先走出来的却是百时美施贵宝的O药和默沙东的K药。”

在他看来，明年CAR-NK应该成为细胞治疗领域蛮比较大的主流。但另一方面，一旦成为主流，就意味着更激烈的竞争、更缩小的时间窗口和同样面临艰难竞争的商业化前景。