现在超过50%的创新药都是罕见病药，药物开发下一个突破口或在这里。

根据药智数据统计，2020年美国FDA批准的40个新分子实体，有22个获孤儿药指定，超过获批总数的一半。实际上，罕见病疗法早在2018年和2019年就已超过抗癌药，成为获批新药数目最多的类型，如今罕见病疗法更是远超其他类型药物。

在我国，由于罕见病定义长期不明确，相关基础研究重视不够，加上罕见病临床研发经验有限，制药行业进行罕见病药物研发面临不少挑战。但仍然有企业在不断努力，并取得了瞩目成绩。

今年11月，由南开大学教授陈悦课题组原创、天津尚德药缘科技股份有限公司开发的抗脑胶质瘤原创候选新药ACT001，获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准的儿童罕见病资格证（RPDD），成为我国原创候选新药中首个获得美国RPDD资格的药物品种。该RPDD是针对一种儿童罕见疾病：带H3K27突变的弥漫性中线胶质瘤（DMG）。

陈悦 尚德药缘创始人、总经理

为什么选择罕见病？

“我们优先选择罕见病适应症，这是一种开发策略，“陈悦教授说，”这样可以加速上市，再扩展其他适应症。”

ACT001是陈悦教授和他的团队通过合成手段对小白菊内酯进行化学结构改进，并制成的多靶点小分子免疫调节剂，能够很好地穿过血脑屏障，并且能够可逆地开放血脑屏障，帮助其他药物提高入脑浓度。

陈悦指出，“ACT001是开发用于颅内肿瘤的，我们不仅仅是针对带H3K27M突变的DMG这个罕见病，也在开发其他一些脑肿瘤适应症。虽然罕见病药物开发难度大，但有各种政策的支持，如果获得孤儿药资格认定，将加快产品上市。而且带H3K27突变的DMG患者目前是无药可用的状态，对于有一定疗效的候选药物，获批的几率更大。”

据悉，带H3K27M突变的DMG多发于5岁至10岁的儿童，由于无法手术切除处于脑干部位的肿瘤，疾病的临床预后极差，中位生存期仅9个月至12个月，长期生存率不足1%。

“罕见病药物开发，很多时候并不是说有意去针对某个疾病来开发。而是如果正好发现这个活性分子对罕见疾病效果不错的话，我们会优先开发它，然后再扩展适应症，很多公司都会采取这种开发策略。”

例如，新基（Celgene）公司开发的来那度胺（Revlimid）就是以孤儿药资格先申报上市的，此后在美国和欧洲相继获批用于十多种罕见病症的治疗方案中。现在来那度胺已成为全球肿瘤市场的畅销药（2020年销售额121亿美元）。

事实上，各大药企都非常热衷于研发罕见病药物。2018年，从武田斥资650亿美元收购夏尔以来，全球制药巨头纷纷涌入罕见病市场。目前，全球超过80%的跨国药企都布局了罕见病领域。

这与政府对罕见病的政策推进密不可分。美国于1983年和2002年相继出台了《孤儿药法案》和《罕见病法案》。一旦药企获得孤儿药标签将获得一系列的政策优惠。在该法案颁布以前，美国只有38种罕见病药物，而法案颁布以后，截至目前，已有数百种罕见病药物面世。而在2020年FDA批准的药物中超过一半为罕见病药物。

在我国，近年来国家及各地也开始对罕见病患者，重视罕见病防治以及药物开发工作加大了关注与政策支持。2019年12月1日起正式施行的药品管理法就提出，国家鼓励短缺药品的研制和生产，对临床急需的短缺药品、防治重大传染病和罕见病等疾病的新药予以优先审评审批。2021年10月11日，国家药监局药品审评中心发布了关于公开征求《罕见疾病药物临床研发技术指导原则》意见的通知，罕见疾病药物研发及科学的试验设计有了进一步的规范。

造福更多脑瘤患者，未来可期

由于脑肿瘤部位存在多重生理屏障，外来药物难以进入脑肿瘤组织。如何对付脑肿瘤一直是一项世界医学难题，很多晚期实体瘤病人死于脑转移，这已是不争的事实，但目前的治疗方法还非常有限，晚期实体瘤脑转移仍存在高度为满足的临床需求。

ACT001，不仅可以使其通过口服进入血液，而且也更好地控制了药物的浓度，实现药物在体内缓释，解决了药物安全性和有效性的问题，有望成为各种原发性脑瘤以及恶性肿瘤脑转移的新一代治疗药物。

此前，ACT001曾于2017年、2018年先后获得针对胶质母细胞瘤（GBM）的美国孤儿药资格和欧盟孤儿药资格。RPDD资格证的获得，将进一步加快ACT001的临床试验与上市评审。

目前，ACT001正在全球开展6项二期临床与2项儿童一期临床试验，涵盖5种不同的用途，包括：儿童弥漫性中线胶质瘤（带H3K27M突变的DMG，历史上也称DIPG）、复发胶质母细胞瘤GBM、联合放疗治疗实体瘤脑转移瘤、视神经脊髓炎NMO、以及以特发性肺纤维化（IPF）为主要入组对象的进行性纤维化性间质性肺疾病。

“儿童弥漫性中线胶质瘤，这个我们是推进最快的，脑转移瘤临床试验也在快速推进。”陈悦说。

ACT001不同适应症预期上市时间表（来源：尚德药缘）

除了ACT001，尚德药缘的研发管线还有ACT002（胰腺癌）、ACT003（肺鳞癌）、ACT004（肾纤维化）及ACT005（病毒、胰腺炎、脓毒症等相关的炎症风暴导致的急性肺损伤）等，期待更多创新产品进入临床，造福更多患者！