美国 FDA 根据利益相关者在 2021 年 6 月 23 日举行的公开会议上的反馈以及收到的关于在该会议上宣布的 15 项拟议研究重点的书面反馈，发布了 2022 财年具体仿制药研究重点的修订大纲。

口服吸入产品也存在各种药代动力学和药效学建模挑战，根据反馈意见，FDA 对 2022 财年科学和研究重点 B1 进行了修订，不仅包括对 PBPK 模型的改进，还包括对 CFD 模型的改进，CFD 可以支持证明口服吸入产品生物等效性（BE）的替代方法。

FDA 指出，与亚硝胺等有害杂质相关的一个非常重要的科学考虑并非特定于仿制药，但考虑到仿制药处方的数量，这是仿制药制造商的高度优先事项。此反馈已纳入 2022 财年研究重点的 D2、D3 和 D5 修订中。

另外，D2 中还讨论了与药代动力学和/或药效学模型相关的其它优先事项，以证明外用产品的生物等效性。此外 FDA 在 D5 中将人工智能（AI）纳入仿制药开发和审评的优先事项。

下面我们来看看 FDA 2022 财年的优先研究重点，共分为四个主要类别，每个类别都有许多子分类：

A - 复杂活性成分、配方或剂型

1. 改进用于表征复杂活性成分的化学成分、分子结构和分布的先进正交方法。

2. 改进粒度、形状和表面表征，以支持悬浮和胶体药物产品的治疗等效性证明。

3. 建立预测性的计算机、体外和动物模型，以评估配方的免疫原性风险或仿制药中的杂质差异。

4. 为长效注射药品开发预测性体外 BE 方法，包括识别这些产品的关键质量属性（CQA）和药物释放机制。

5. 聚合物辅料和相关复杂制剂的先进表征工具，为定性相同评估提供具体产品指南，并探索替代生物等效性方法。

B - 复杂递送路线

1. 通过复杂的给药途径（例如，鼻腔、吸入、皮肤、眼科）改进基于生理学的药代动力学（PBPK）和计算流体力学（CFD）模型，以支持替代 BE 方法。

2. 增强对辅料在局部药物吸收中作用的理解，以评估应用于皮肤或其它局部区域的非 Q1/Q2 局部药物产品的体外 BE 方法。

3. 将体外方法与 PK 和某些其它方法一起实施，作为使用鼻腔和吸入药物产品的比对临床终点 BE 研究的替代方法。

C - 复杂药械组合产品

1. 评估用户界面与参照上市药品（RLD）的差异对复杂仿制药械组合产品的治疗等效性和上市后安全性的影响。　

2. 制定器械性能比较标准，以支持体外方法的 BE 证明，并消除对体内 BE 研究的需求。

D - BE 和治疗等效性评估的工具和方法

1. 改进定量药理学和 BE 试验模拟，优化仿制药产品的 BE 研究设计，为基于模型的 BE 研究设计奠定基础。

2. 整合预测溶出度和渗透性测试结果、PBPK 模型、（PK/PD）模型和机器学习，以评估口服药物产品的体外 BE 方案，支持最有效的 BE 建议的全球协调，或评估人类接触有害杂质的风险 , 如亚硝胺。　

3. 扩大对辅料在仿制药产品中作用的科学认识，无论是与亚硝胺等有害杂质的形成或减轻有关，还是支持将生物药剂学分类系统（BCS）3 类生物豁免扩展到配方差异大于目前 FDA 指南中推荐的配方差异的产品。

4. 开发替代 BE 方法来解决突发事件 , 例如，新冠相关的研究中断和方案偏差。　

5. 开发方法和集成技术解决方案 , 使 FDA 能够利用人工智能工具和大数据集（例如，开发模型和数据以支持基于定量构效关系（QSAR）的有害杂质（如亚硝胺）、生物等效性方法研究申报、电子健康记录、替代/使用模式、药物安全性数据和药物质量数据）以支持监管决策并改进仿制药替代的上市后监督。

作者：识林-蓝杉