近日，劲方医药自主研发的KRAS抑制剂GFH925获得国家药监局临床试验批准。据药智网数据，目前共有10款KRAS抑制剂在国内申报临床，其中进口KRAS抑制剂3款，国产7款。目前，诺华的JDQ443以及劲方医药的GFH925均已推进至Ⅱ期临床试验阶段，其余产品仍处于IND（新药临床研究审批）或I期临床试验阶段。随着全球制药龙头相继布局KRAS G12C抑制剂市场，国内KRAS G12C抑制剂的研发热情也被点燃，贝达药业、益方生物、加科思、劲方医药等相继布局。 

KRAS靶点成药难度大

KRAS是第一个被发现的人类肿瘤基因，中文名称为Kirsten大鼠肉瘤病毒癌基因同源物。KARS基因编码的蛋白是一种小GTP酶（small GTPase），它属于RAS超蛋白家族。RAS基因家族与人类肿瘤相关的基因有三种——HRAS、KRAS和NRAS，其中KRAS蛋白是RAS超蛋白家族中的重要成员，KRAS基因突变占RAS基因突变总数的86%。在人体内，RAS如同一个基因“开关”，通过与鸟嘌呤三核苷酸磷酸（GTP）或鸟嘌呤二核苷酸磷酸（GDP）结合，在激活与失活两种状态间转化，可调节细胞的生长、增殖、分化、衰老、凋亡等。

在肿瘤细胞中，由于内在的GTP酶（GTPase）活性丧失，GTP无法水解为GDP，因此RAS始终处于“开”的状态，持续激活下游通路，导致癌细胞出现恶性增殖、抗凋亡等问题。

长期以来，针对KRAS的靶点难以成药，其原因与KRAS蛋白的作用特点直接相关。

各企业深耕KRAS研发

今年5月28日，美国安进公司宣布，美国FDA已加速批准KRAS G12C抑制剂Lumakras（Sotrasib，索托拉西布）上市，用于治疗既往至少接受过一次系统治疗的携带KRAS G12C突变局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。这是全球首个获得批准的靶向KRAS突变的肿瘤治疗药物。2020年12月初，美国食品药品管理局（FDA）授予了Sotorasib突破性药物资格（BTD）和实时肿瘤学审查资格（RTOR）。2021年1月底，Sotorasib获得了国家药监局药品审评中心（CDE）授予的突破性治疗药物资格。

今年9月16日，安进宣布Ⅰb/Ⅱ期Code BreaK 101研究的首个联合研究结果。该研究是针对KRAS G12C突变型晚期结直肠癌（CRC）患者最全面的全球临床开发项目。这些新数据显示，Lumakras与Vectibix（Panitumumab，帕尼单抗）单克隆抗体表皮生长因子受体（EGFR）抑制剂的联合疗法，显示出令人鼓舞的疗效和安全性。10月7日，安进宣布Ⅰb期Code BreaK 101研究的新联合研究结果。研究评估了Lumakras与阿法替尼（Afatinib）联合治疗KRAS G12C突变的NSCLC的疗效，其中，20mg Afatinib/960mg Lumakras实现了20%的客观反应率（ORR），以及70%的疾病控制率；30mg Afatinib/960mg Lumakras的ORR为35%，疾病控制率为74%。在Code BreaK 101研究中，Lumakras和曲美替尼（Trametinib）联合方案在经过大量预处理的KRAS G12C突变型实体瘤患者（包括接受过KRAS G12C抑制剂治疗的患者）中显示出抗肿瘤活性。

除了安进公司在KRAS抑制剂领域的积极探索外，国内各药企的研发脚步也不甘落后。

贝达药业的BPI-421286是一种新型强效、高选择性的共价不可逆KRAS G12C口服小分子抑制剂。临床前研究数据显示，BPI-421286可有效抑制携带KRAS G12C突变肿瘤的增殖，并在多种携带KRAS K12C突变的移植瘤模型上展现出良好的抗肿瘤作用。今年4月，BPI-421286获批临床。益方生物的D-1553是国内首个自主研发并进入临床试验阶段的KRAS G12C抑制剂，已经在美国、澳大利亚、中国等国家和地区启动国际多中心Ⅰ/Ⅱ期临床试验。临床前实验表明，与同类在研药物相比，D-1553生物利用度较高，血浆蛋白结合率低。

今年6月1日，再鼎医药与Mirati Therapeutics宣布就小分子KRAS G12C抑制剂MRTX849（Adagrasib，阿达格拉西布）在大中华区达成合作和许可协议。MRTX849是一款具有高度特异性的强力口服KRAS G12C抑制剂，经过优化设计具有持久的靶点抑制能力，而且能够穿过血脑屏障，有助于最大限度地发挥药物效力。

加科思目前正在开发3个KRAS抑制剂，分别是JAB-21822、JAB-22000及JAB-23000，用于抑制G12C、G12D和G12V突变的KRAS。

鉴于KRAS突变体的结构特点、信号通路的复杂性以及KRAS突变型肿瘤的耐药性，一度被称为“不可成药靶点”。安进公司打破了KRAS突变无药可医的魔咒，为KRAS突变患者提供了全新的用药选择。

国内上述制药企业深耕于KRAS G12C领域，在临床前研究阶段不断精进，正在加速开展相关药物的临床试验，谁将脱颖而出，让我们拭目以待。