▎药明康德内容团队报道

冬天已至，由病毒感染引发的呼吸道疾病蠢蠢欲动。其中，有一类特殊的呼吸道感染，比普通流感更加凶险，且几乎“无药可用”，它就是由呼吸道合胞病毒（Respiratory syncytial virus，RSV）引起的疾病感染。好在，科学从来不让人失望。近期，在RSV预防和治疗产品研发领域迎来一系列重大进展。其中，包括爱科百发、艾棣维欣以及泰诺麦博等在RSV领域有所布局的多家中国公司也表现亮眼。

又一个冬季，RSV威胁将至

呼吸道合胞病毒（RSV）是一种非常常见的传染性病原体，可引起下呼吸道感染（LRTI）的季节性流行，包括毛细支气管炎和肺炎。这类疾病的初期症状类似感冒，但如果不及时控制感染，疾病将迅速发展为有生命危险的严重下呼吸道感染，同时还可能会引发后续的哮喘和毛细支气管炎。RSV感染的初期症状与普通感冒、流感无异样，但其传染范围以及对儿童群体的影响更大。公开数据显示，儿童的RSV感染发病率是流感的约4倍。

在世界范围内，RSV感染是导致婴儿住院的重要原因。根据WHO估计，每年全球有6400万儿童感染呼吸道合胞病毒。其中，过半发生严重感染。根据灼识咨询的研究数据，RSV感染是引起全球幼儿下呼吸道感染的首要诱因，2岁以下儿童感染率高达90%，全球每年有330万儿童因此感染住院。

而随着近期天气转凉，这种由RSV引起的病症正卷土重来，威胁着幼儿群体的健康。今年6月，美国疾病控制与预防中心曾发布警告关于呼吸道合胞病毒在美国南部异常活跃的状况。而根据公开报道，包括法国、澳大利亚、新西兰、日本、意大利在内的多个国家和地区也相继有报道出现呼吸道合胞病毒病例上升的情况，个别地区尤为严重，一些医院的重症监护室已人满为患。

大多数感染者仍“无药可治”

尽管RSV感染引起的呼吸道疾病危害严重，但目前为止，全球尚未有专门针对呼吸道合胞病毒的有效治疗方法和预防疫苗。在1998年，用于治疗RSV感染的抗体疗法Synagis（palivizumab，帕利珠单抗）获得FDA批准上市，成为全球唯一获得批准的呼吸道合胞病毒预防药物。不过，它要求婴儿在整个冬季每月接受5次注射，患者治疗负担沉重，仅适用于预防少部分高危婴幼儿的感染。

与此同时，先前RSV疫苗、抗体和治疗药物的开发一度面临巨大挑战。据了解，由于安全性问题，呼吸道合胞病毒的疫苗开发已多年未取得突破性进展，至今尚未有任何RSV疫苗在全球获批上市。同时，针对RSV的药物开发早期多为核苷类似物，但均未取得成功。随着近十年来科学界对于RSV感染机制有了更多了解，多款针对RSV特定靶点的药物逐步进入临床开发，但也有不少遭遇挫折。

对于大多数感染RSV的患者而言，目前仍然“无药可用”。

疫苗+创新药物，新一轮研发迎来曙光

当前，新一轮抗击呼吸道合胞病毒的研发战役正悄然拉开帷幕。全球范围内，针对RSV引起的呼吸道疾病，有多款预防疫苗、创新药物已处于临床开发阶段，有望迎来新的曙光。尤其是近期，越来越多直接作用的抗病毒药物正被开发为新的RSV候选治疗药物，且在早期临床试验中显示出积极效果。其中，一些中国创新药企也参与其中。

在RSV疫苗研发领域，包括强生（Johnson & Johnson）、辉瑞（Pfizer）、葛兰素史克（GSK）、阿斯利康（AstraZeneca ）和赛诺菲（ Sanofi ），以及艾棣维欣生物等在内的多家公司均有针对RSV感染的候选疫苗在开发，且多已处于临床后期阶段。

例如，今年10月，强生旗下杨森（Janssen）公司刚刚宣布，其在研RSV疫苗在65岁以上老年人中进行的2b期临床试验中达到主要和关键性次要终点，预防下呼吸道疾病效力为80%。基于这一结果，杨森已启动全球性3期临床试验。这款候选疫苗在2019获得FDA授予的突破性疗法认定。

在此之前的9月份，辉瑞宣布启动双价融合前F亚基在研候选疫苗RSVpreF的3期临床试验RENOIR，以评估在60岁或以上的成年人中，单剂疫苗接种对预防RSV感染的有效性、免疫原性和安全性。同时，Moderna公司一款编码病毒稳定融合前F糖蛋白的mRNA疫苗mRNA-1345，预计将在2021年底之前启动全球性2/3期临床试验，检验其预防RSV的安全性和效力。

还有一款来自中国公司艾棣维欣的在研预防RSV感染的疫苗ADV110，也于近期在澳洲顺利完成2期临床研究首批受试者接种。此外，葛兰素史克也于去年10月宣布其分别用于母体免疫和老年人RSV感染的两款候选疫苗（GSK3888550A和GSK3844766A）在1/2期临床研究中显示出良好的耐受性和高免疫原性。它们均已获得美国FDA授予的快速通道资格。

而在RSV药物研发领域，当前阿斯利康/赛诺菲、杨森公司、爱科百发等多家公司的在研产品均已处于后期临床阶段。而且，其中多款在研产品在中国被纳入突破性治疗品种。

2021年5月，由阿斯利康和赛诺菲共同开发的RSV预防性抗体药物nirsevimab在3期临床试验MELODY中达到试验的主要终点。它采用被动免疫机制，婴儿通过一次肌肉注射，即可快速获得对RSV的免疫能力，从而有望在整个流行季获得保护。

杨森公司也拥有一款新型RSV融合蛋白抑制剂JNJ-53718678，具有治疗RSV感染的潜力。它能够特异性靶向病毒表面的融合蛋白并与之结合，抑制RSV融合蛋白介导的与宿主细胞膜的融合作用，阻止病毒进入。这可以阻止RSV的复制，降低病毒载量，进而降低疾病的严重程度。

由爱科百发研发的一款新型RSV融合蛋白抑制剂ziresovir（代号：AK0529）也备受关注。它可通过与RSV的融合蛋白结合从而阻止病毒进入人体细胞，防止感染引起疾病；同时也能通过阻止细胞与细胞间的融合，增强抗病毒效果。据介绍，过去核苷类抗病毒药物通常是作用于人体细胞内核苷酸复制，而ziresovir的抗病毒机制有所不同，有望开发成为一款全新作用机制的抗RSV药物。公开信息显示，ziresovir已在全球开展了9项临床试验，用于美国、中国、欧洲和澳大利亚等国家和地区的儿科和成人患者，目前已于中国开展3期注册试验。据悉，爱科百发预计将于2022年下半年提交新药上市申请，并有可能成为全球第一个抗RSV的小分子治疗药物。

此外，还有默沙东公司的MK-1654、Enanta公司的EDP-938，以及Reviral公司的RV520等多款在研抗体药物也均处于临床开发阶段。纵观整个领域，一大波在研产品的快速进展，有望打开RSV感染疾病预防和治疗的新局面。

图片来源：爱科百发招股书

解决世界性难题，中国在研产品表现抢眼

正如前文提到的，目前一些中国创新企业也投身其中，正在开发一系列创新产品管线，以解决RSV感染这一世界难题。

其中，爱科百发就是一家专注于这一疾病领域的生物医药创新公司，除了前述提到的新型RSV融合蛋白抑制剂ziresovir之外，该公司的临床前管线中还有两款下一代RSV药物。与此同时，该公司近期又从中国科学院微生物所引进了另一个临床前RSV抗体药物，用于RSV感染的预防，进一步丰富其RSV研发管线。

除了爱科百发，还有包括艾棣维欣生物的RSV疫苗在研产品ADV110，是一种含新型佐剂的潜在RSV蛋白亚单位候选疫苗，旨在保护6个月至5岁的儿童及65岁以上的老年人，目前处于2期临床阶段；再如泰诺麦博的一款长效重组RSV抗体TNM001也已在中国获批临床，拟用于预防RSV引起的下呼吸道疾病。

值得一提的是，中国这些进展也与当前中国政府和监管部门的重视和关注息息相关。由于RSV感染患者的核心人群，除了老年人及免疫功能受损的成人外，主要就是儿童。而近几年，儿童用药已经成为中国改革和关注的焦点。2019年中国出台的《药品管理法》明确指出，“鼓励儿童用药品的研制和创新”。中国国家药监局（NMPA）也相继出台各项指导原则，以鼓励和指导药物研发机构更加积极、科学的开展儿童药物的研发。

中国创新药新锐爱科百发相关负责人在接受药明康德内容团队访谈时指出，如果能够研发出呼吸道合胞病毒药物，将能使受到感染的儿童及时得到治疗，避免呼吸道和肺部损伤发展为哮喘，气喘和慢性肺炎，减少器官损伤，保护患儿呼吸健康。同时，从药物经济学来看，在儿童感染的早期治疗可避免造成儿童慢性疾病，从而极大节省治疗时间和所需的医疗资金。因此，针对RSV感染的治疗势在必行。

我们很高兴看到，在解决这道世界性难题的征程上，无论是治疗性的小分子药物、抗体药物，还是预防性疫苗，正在取得突破性进展。期待这些在研管线后续的研究顺利，早日造福病患。