今日，罗氏（Roche）公司宣布，将在今年的美国血液学会（ASH）年会上公布一系列治疗不同血液疾病的创新疗法的临床结果。新闻稿指出，这些创新疗法有望重新定义多种血液疾病的标准治疗。今天，药明康德内容团队将与读者分享罗氏的多款双特异性抗体和抗体偶联药物（ADC）的最新进展。

双特异性抗体的特点是可以同时靶向两种不同的抗原，目前最常见的应用是通过与不同细胞表面的特异性抗原结合，将两种不同细胞拉近到一起，促使它们之间产生相互作用。罗氏的mosunetuzumab就是这样一款双特异性抗体。它的一端与B细胞表面的CD20抗原结合，另一端与T细胞表面的CD3受体结合，将T细胞募集到B细胞附近，激活T细胞杀死B细胞，从而治疗多种由于B细胞癌变导致的血液癌症。

▲Mosunetuzumab的作用机制（图片来源：罗氏官网）

在ASH年会上，罗氏将公布mosunetuzumab治疗复发/难治性滤泡性淋巴瘤患者的关键性临床试验结果。这些患者已经接受过至少两种前期治疗，其中78.9%的患者对抗CD20抗体疗法产生耐药性。

ASH摘要描述的结果显示，mosunetuzumab单药治疗在大多数患者中表现出抗癌活性。客观缓解率（ORR）达到78.9%，完全缓解率（CR）达到57.8%。中位无进展生存期（PFS）为17.9个月。在预先设定的不同患者亚组中，mosunetuzumab也表现出一致的抗癌活性。

▲Mosunetuzumab在大多数患者中显示抗癌活性（图片来源：参考资料[2]）

在安全性方面，细胞因子释放综合征（CRS）是最常见的不良事件，在44%的患者中出现，大部分为1级或2级。无患者因为CRS而死亡。4.4%的患者因为不良事件停止试验。

在日前举办的研发日活动上，罗氏指出，基于这些积极数据，该公司将在2021年底之前递交mosunetuzumab的监管申请。

Mosunetuzumab之外，该公司开发的另一款靶向CD20的双特异性抗体glofitamab具有独特的2:1结构。它包含两个与CD20结合的蛋白域和一个与CD3受体结合的蛋白域。罗氏的研究发现，拥有两个与CD20结合的蛋白域增强了glofitamab的活性，同时它与已经获批的抗CD20单克隆抗体联用时可以获得更好的效果。

▲Glofitamab简介（图片来源：罗氏官网）

ASH摘要描述的临床试验数据显示，glofitamab作为单药疗法，在治疗复发/难治性滤泡性淋巴瘤患者的早期临床试验中达到81%的ORR（n=43）和70%的完全代谢缓解率（CMR）。如果和已经获批的抗CD20抗体联用，ORR为100%（n=19），CMR为73.7%。

在安全性方面，CRS在66%的单药治疗患者和79%的组合治疗患者中出现，大部分为1级或2级。

罗氏认为这两款双特异性疗法具有成为治疗滤泡性淋巴瘤和弥漫性大B细胞淋巴瘤的“first-in-class”和“best-in-class”疗法的潜力。它们具有不同的特征，mosunetuzumab更适合在非住院患者中使用，而glofitamab具有带来更高完全缓解的潜力，让医生和患者可以根据不同的需求进行选择。

此外，cevostamab是一款靶向FcRH5受体的双特异性抗体。FcRH5受体在所有骨髓瘤细胞中表达，而且在骨髓瘤细胞和正常浆细胞中的表达水平高于正常B细胞。Cevostamab通过与T细胞表面的CD3受体结合，将T细胞募集到多发性骨髓瘤细胞周围，激活它们杀死骨髓瘤细胞。

ASH摘要中最新临床试验结果显示，截至2021年5月18日，160接受过多种前期治疗的复发/难治性多发性骨髓瘤患者接受了不同剂量的cevostamab的治疗。这些患者平均接受过6种前期治疗，包括CAR-T疗法，抗体偶联药物，以及B细胞成熟抗原（BCMA）靶向疗法等等。

试验结果显示，在接受目标剂量之上的cevostamab治疗的患者中，此前接受过CAR-T疗法治疗的患者亚群的ORR为36.7%（4/9），接受过其它双特异性疗法治疗的患者亚群的ORR为33.3%（3/9），接受过ADC或抗BCMA疗法治疗的患者亚群的ORR分别为50.0%（7/14）和36.4%（8/22）。估计的中位缓解持续时间为15.6个月。

在双特异性抗体之外，靶向CD79b抗体偶联药物Polivy（polatuzumab vedotin）与称为R-CHP的治疗方案联用，在一线治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤患者的关键性3期临床试验中达到主要终点，与标准治疗R-CHOP相比，将患者疾病进展或死亡的风险降低27%（HR=0.73，95% CI：0.57-0.95，p<0.02）。罗氏指出，这是20年来，与标准治疗相比，首个显著改善此类患者无进展生存结局的治疗方案。

CD79b蛋白在大多数B细胞中特异性表达，Polivy通过与肿瘤细胞上的CD79b特异性结合，递送抗癌药物杀死这些B细胞，并能够最小化对正常细胞的伤害。

这项临床试验中879名患者接受了Polivy组合疗法或者R-CHOP的治疗。中位随访时间为28.2个月时，Polivy组合疗法组的两年无进展生存率为76.7%，R-CHOP组为70.2%。在总生存期方面，Polivy组合疗法和R-CHOP组没有显著区别。

“20年来，我们致力于加深对多种良性和恶性血液疾病的理解，以更好地满足患者的未竟需求。”罗氏首席医学官兼全球产品开发负责人Levi Garraway博士说，“我们在ASH年会上公布的数据将进一步显示我们遵循科学，开发改善患者健康的多样化治疗手段的决心。”

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参考资料：
[1] Roche to present new pivotal data at ASH 2021 from broad and comprehensive portfolio, challenging treatment standards for people with blood disorders. Retrieved November 23, 2021, from https://www.roche.com/media/releases/med-cor-2021-11-23.htm
[2] Mosunetuzumab Monotherapy Is an Effective and Well-Tolerated Treatment Option for Patients with Relapsed/Refractory (R/R) Follicular Lymphoma (FL) Who Have Received ≥2 Prior Lines of Therapy: Pivotal Results from a Phase I/II Study. Retrieved November 23, 2021, from https://ash.confex.com/ash/2021/webprogram/Paper145872.html
[3] Glofitamab Step-up Dosing Induces High Response Rates in Patients (pts) with Relapsed or Refractory (R/R) Mantle Cell Lymphoma (MCL), Most of Whom Had Failed Prior Bruton’s Tyrosine Kinase Inhibitor (BTKi) Therapy. Retrieved November 23, 2021, from https://ash.confex.com/ash/2021/webprogram/Paper148949.html
[4] Cevostamab Monotherapy Continues to Show Clinically Meaningful Activity and Manageable Safety in Patients with Heavily Pre-Treated Relapsed/Refractory Multiple Myeloma (RRMM): Updated Results from an Ongoing Phase I Study. Retrieved November 23, 2021, from https://ash.confex.com/ash/2021/webprogram/Paper147983.html
[5] Glofitamab As Monotherapy and in Combination with Obinutuzumab Induces High Complete Response Rates in Patients (pts) with Multiple Relapsed or Refractory (R/R) Follicular Lymphoma (FL). Retrieved November 23, 2021, from https://ash.confex.com/ash/2021/webprogram/Paper148778.html
[6] The POLARIX Study: Polatuzumab Vedotin with Rituximab, Cyclophosphamide, Doxorubicin, and Prednisone (pola-R-CHP) Versus Rituximab, Cyclophosphamide, Doxorubicin, Vincristine and Prednisone (R-CHOP) Therapy in Patients with Previously Untreated Diffuse Large B-Cell Lymphoma. Retrieved November 23, 2021, from https://ash.confex.com/ash/2021/webprogram/Paper154729.html