临渊羡鱼，不如退而结网。

随着国内mRNA新冠疫苗临床试验的不断推进，关于mRNA药物研发的话题热度依旧不减，越来越多的研究和证据表明，与传统技术路线疫苗相比，mRNA疫苗有更好的效果和安全性，这次新冠疫情也大大加快了mRNA疫苗的商业化进程。

根据公开数据，2021年上半年辉瑞与BioNTech合作的新冠疫苗产品累计销售额113亿美元，Moderna公司2021年上半年新冠疫苗共售出3.02亿剂，销售额达59.30亿美元。

mRNA技术因新冠疫苗而成名，但其应用领域远不仅局限于新冠疫苗，众多药企都相信这是新趋势和新未来。行业普遍认为这是一个可能会超过千亿美元级别的超级市场，国内也已经有超过20家企业在布局。

作为国内少数拥有mRNA合成技术和mRNA药物递送系统相关自主知识产权的新药研发公司，成立于2019年的瑞吉生物与其创始人胡勇在这个火热的赛道里显得尤为低调。从只身求学海外拜师名匠，学有所成被引入回国，到成为中科院的PI(博导)，再到成立一家初创企业，胡勇的经历和故事，远比简历上短短几行介绍要丰富的多。

01、科研理想与创业梦

2012年，胡勇从武汉大学毕业后，前往美国哈佛大学深造，期间他接触到了mRNA技术。在mRNA创新药研发过程中，他意识到mRNA创新药物势必成为生物医药领域的新热点，其中解决mRNA成药性问题，将会是mRNA产业发展过程中的核心方向。

在被发现可以作为药物之初，mRNA被认为易被普遍存在的RNA酶降解，非常不稳定，所以不适合进行药物开发，成药性成为mRNA药物的第一道“关卡”。因此在很长一段时间内，科研人员都在致力于努力提高mRNA在环境和人体内的稳定性、吸收效率和翻译效率。经过近30年的发展后，mRNA药物相关底层技术已经实现了突破，成药性极大提高，最终在此次抗击新冠疫情全球大流行的过程中大放异彩。

底层技术的突破、对于mRNA技术的看好、在知名院校的科研积累以及多个mRNA创新药物的研发经验，让胡勇义无反顾地投身到了mRNA这个在当时还比较冷门的赛道。

决心从事mRNA创新药物研发后，胡勇在美国成立了Rhegen公司，专注于mRNA平台型技术在临床方面的转化。与传统意义上的科学家相比，胡勇不仅有着“星辰大海”的科研理想，更难得的是他心中一直怀揣着的创业梦，想通过学习的前沿科学技术真真正正地研发出一款治病救人的药物，造福人类健康。

在胡勇看来，对于一家新药研发公司，知识产权是公司技术的“密码”。在对mRNA进行了大量的底层技术以及递送技术的研究之后，瑞吉生物对自主知识产权进行了大规模的专利保护。“瑞吉生物在mRNA底层技术方面的知识产权专利布局非常全面，这是企业未来在国际上非要重要的竞争力，乃至实现对国际巨头超越的必备条件。”胡勇说。

正是这种知识产权保护的保护意识，瑞吉生物在成立初期便申请了几十项国内、国际专利。目前瑞吉生物拥有专利57件，其中国内45件（全部为I类发明专利），PCT专利12件（已授权6件），专利覆盖范围包括mRNA的递送、合成、修饰与应用。扎实的技术积累也让公司在今年年初获得了红杉资本中国基金等知名投资机构的青睐。2018年，胡勇博士由深圳市海外高层次人才团队（孔雀计划团队）项目引进回国，成为中国科学院深圳先进技术研究院的PI（博士生导师），并组建mRNA药物研发团队，一边继续积累底层科研经验，一边加强临床转化，不久之后，Rhegen公司也顺利在国内落地，成为深圳瑞吉生物。

02、 以临床需求为导向

在美国学习期间，随着科研经验的积累，科研成果最终需要通过转化过程进入实际的临床应用中的想法深深根植于胡勇的意识中，并且他认为生物技术的临床转化一定要以临床需求为导向。这样的信念也在潜移默化中扎根在了瑞吉生物的基因当中。

在选择赛道时以结果为导向、“以终为始”的坚持，让瑞吉生物在日趋白热化的竞争中迎头赶上。在选择赛道时，胡勇认为，当前更需要一种能够迅速应对全球性流行疾病的“武器”，作为防治流行性疾病的“主力军”，疫苗的快速研发和大规模生产至关重要，因此他决定将mRNA技术应用到疫苗研发领域。

与传统技术路线相比，mRNA技术在传染性疾病疫苗的研发方面更具优势。胡勇表示，相比传统疫苗，mRNA疫苗研发周期短，免疫原性高，能同时激活体液与细胞免疫，临床结果显示mRNA新冠疫苗保护率高，能有效应对突发的传染病疫情。此外，mRNA疫苗在工业化生产方面也具有极大的优势，其生产环节和工艺流程相对简单，可以快速推进生产。

虽然mRNA技术在疫苗或药物开发上具有非常多的优势，但是其产业化落地依然面临着不少挑战。首先，mRNA作为疫苗或者药物，最终目的是根据“中心法则”，在人体细胞内表达特定的目标蛋白。由于最终发挥药效的是蛋白质，因此开发mRNA疫苗或者药物的第一步，也是极为关键的一步就是设计和筛选目标蛋白。这个环节的重视与否，决定了mRNA技术能否发挥其优势以及生物学活性能否达到预期。瑞吉生物的研发团队中有一部分研发人员专门从事该项工作，他们力争从浩如烟海的蛋白结构中，筛选和优化出生物学活性最好的那一个，再逆向设计并筛选出最优的mRNA序列。

解决了目标蛋白设计以及上游的mRNA序列等问题后，其次才是为设计好的mRNA序列搭配高效的递送系统。mRNA分子量大、亲水性强、生物活性高，很容易被生物环境中普遍存在的RNA酶所分解。同时，由于mRNA分子天然携带大量负电荷，与同是负电荷的细胞膜表面同性相斥，即使天然mRNA到达细胞表面，也难以进入细胞内，从而翻译表达目标蛋白质。因此天然状态下的mRNA分子几乎无法作为药物进行使用，必须采取各种办法来完成从体外到细胞内的高效递送。以其他药物为例，如果要起到治疗效果，就必须满足一定的药物代谢动力学条件，mRNA亦是如此。要想如人们所期待开发出各类蛋白替代类药物，就必须保证有足够数量的mRNA进入细胞内，并且表达的目标蛋白也能达到一定的量（即有效的“药物浓度”），同时mRNA分子还必须能在体内维持一段时间的表达（即良好的“半衰期”），这样才是一个真正符合标准和要求的临床药物。

目前最为常用的递送手段是以脂质纳米粒（Lipid Nanoparticle，LNP）为代表的基于载体的核酸递送技术。但众所周知的是，LNP需要在零下20度甚至零下70度环境下储存，这一苛刻的存储条件无论从生产还是储藏运输上，对mRNA生物制品的产业链都提出了极高挑战。此外，LNP天然具有免疫原性，这在开发疫苗过程中是有助于人体产生更好的免疫应答。但是LNP的这种天然免疫原性却又如同“双刃剑”一般限制了其用量，研究人员为了避免大剂量LNP进入人体所带来的风险，使用LNP包裹的mRNA只能以较低剂量给药，因此这一递送方案在开发蛋白质替代治疗药物的时候显得困难重重。为此，业内各领域方向的研究人员都在想尽各种办法，不断探寻可及性更优的递送方案，而瑞吉生物的团队为了这样的目标也在不懈努力。

为了突破这一重大障碍，瑞吉生物团队经过多年的钻研，创造性地开发出了无需LNP等高分子载体，只通过配体介导的mRNA非载体递送平台。配体介导的递送平台是通过不同配体方案的组合，直接对mRNA本身进行修饰，从而避免mRNA被降解，实现对mRNA的安全、高效地递送。相较于常见的LNP递送技术，配体介导的递送方法可以大幅度降低mRNA疫苗或药物的生产成本，减少生产步骤，并且可在常温储存运输，从而极大提升药物的可及性。另一方面，配体介导的递送技术生物安全性更高，还可实现mRNA组织或器官的主动靶向性，从而大幅拓展mRNA生物制品的应用领域，实现mRNA作为蛋白替代类药物的商业化开发。

总体而言，瑞吉生物掌握了载体递送和非载体递送两大技术平台，是全球少数具备多种配体介导的mRNA递送平台和相关自主知识产权的企业，除了常见的Gal-NAc（N-乙酰半乳糖胺）修饰方案外，还拥有甘露糖、脂肪酸等几十种修饰方案，适用于不同类型的药物开发需求，并且都已获得或正在申请PCT专利授权。此外，公司还拥有完备的LNP递送平台技术和工艺，并已将该技术应用于疫苗类产品的开发。在制剂开发方面，瑞吉生物掌握的LNP递送技术对mRNA具有优良的包载能力。公司可大规模制备出粒径均一性良好、稳定性高的mRNA/LNP制剂剂型，符合疫苗的临床需求。同时，瑞吉生物还在不断研发新型LNP组分，不断实现该领域的技术突破。

目前，瑞吉生物正按照当时胡勇确定的“以终为始”的理念循序渐进，深入布局了传染病mRNA疫苗、肿瘤免疫治疗、蛋白质替代疗法三大领域，其中在疫苗领域和蛋白质替代疗法上，即将有多个完全自主创新的产品在国内外申报临床试验。

03、免疫学拥抱中心法则

近日，江苏瑞科生物与瑞吉生物签署合资协议，成立合资公司“武汉瑞科吉生物科技有限公司”（简称“瑞科吉生物”），聚合双方优势，着力展开mRNA疫苗领域深入、广泛的研发及产业化合作。

瑞科生物拥有国际领先的新型佐剂、蛋白工程和免疫评价等核心技术平台，是全球少数几家能够开发对标FDA批准的人用新型佐剂(AS01、AS03、AS04、CpG及MF59) 的公司之一。公司拥有HPV系列疫苗、重组新冠疫苗、带状疱疹病毒疫苗、流感疫苗、成人结核病疫苗等为代表的高价值疫苗组合。核心团队在创新型疫苗的研发及商业化方面拥有逾20多年的经验。

而这也正与胡勇在mRNA疫苗领域布局的理想不谋而合。

瑞吉与瑞科的合作，是巧合更是必然。更像是磁石的正负极，让两家企业迅速被对方吸引，更重要的是，瑞科生物在新型佐剂技术与疫苗产业化多年的经验积累，与瑞吉在mRNA技术方面的实力，正好形成了优势互补的局面。因此，在双方接洽后不到一个月的时间里，“免疫学拥抱中心法则”，双方决定开展深度合作——合资公司瑞科吉生物应运而生。

谈到瑞科吉生物对于疫苗赛道的选择，胡勇表示，mRNA疫苗的市场不仅仅是应用于新冠的防治，对于流感疫苗、带状疱疹疫苗等也在瑞科吉生物的“射程”范围内。未来，瑞科吉生物将主要聚焦传染性疾病mRNA疫苗的前沿创新和产业化，开发新一代新冠疫苗、流感疫苗、结核病疫苗等，并计划逐步将产品管线拓展至其他重大传染病疫苗和肿瘤治疗性疫苗。

mRNA的潜力毋庸置疑，很多企业也正是看到了成功样本开始纷纷布局，一场“血战”近在眼前。但比起盲目的投入资金和精力，更重要的是打通mRNA研发的底层逻辑，增加相应的基础研究，尤其是递送技术等现实中必须要解决的问题。相信瑞吉生物作为国内少数拥有mRNA合成技术和mRNA药物递送系统相关自主知识产权的新药研发公司，能够在与瑞科生物的强强联手中，在技术和研发方面取得进一步突破，成为mRNA行业众多竞技者中一颗冉冉升起的新星。