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全球首个!微芯生物PPAR全激动剂「西格列他钠」正式获NMPA批准上市
发布时间: 2021-10-20     来源: 贝壳社

继吡格列酮后,全球迎来首个非TZD结构的PPAR全激动剂。

10月19日,据国家药品监督管理局(NMPA)官网最新公示,微芯生物的1类新药西格列他钠(双洛平)正式获批,单药适用于配合饮食控制和运动,改善成人2型糖尿病患者的血糖控制。

对标西格列汀

据悉,此次获批基于微芯生物曾在ScienceBulletin期刊发表的两项确证性3期临床试验数据。结果表明,与西格列汀相比,2型糖尿病患者经西格列他钠治疗24周后,糖化血红蛋白(HbA1c)绝对值较治疗前降低1.32%-1.52%,且32mg和48mg两个剂量均显示出具有持续和有临床意义的血糖控制作用。此外,在有效控制HbA1c的同时,西格列他钠两个剂量组在空腹血糖、胰岛素抵抗指数、餐后2小时血糖、游离脂肪酸、甘油三酯等一系列次要疗效终点指标中,均显示出优于对照药的疗效趋势。

安全性方面,西格列他钠两个剂量组与安慰剂和西格列汀对照组相比,在不良事件总体发生率和程度分级上均基本一致。两项试验中观察到西格列他钠治疗组出现较低频率的与PPARγ激活相关的副作用,如水肿事件和体重增加,但均明显低于TZD类药物的报道情况。

公开资料显示,西格列他钠(ChiglitazarSodium)是一种过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)全激动剂,能同时激活PPARα、δ和γ三个亚型受体,并诱导下游与胰岛素敏感性、脂肪酸氧化、能量转化和脂质转运等功能相关的靶基因表达,抑制与胰岛素抵抗相关的PPARγ受体磷酸化。

且与以噻唑烷二酮(TZD)类为代表的第一代胰岛素增敏剂相比,在2型糖尿病治疗中,西格列他钠不但可以控制血糖,还可以治疗患者通常伴发的脂代谢紊乱和血压异常,进而有益于心血管并发症的预防和控制,是新型且更为综合的2型糖尿病药物治疗手段。

值得一提的是,早在2009年默沙东的磷酸西格列汀片就已进入国内,并于2017年进入国家医保目录,随后凭借医保优势快速放量。据相关统计,2020年磷酸西格列汀片在城市公立医院、县级公立医院的销售额为11.72亿元。

NASH潜力新药

除了用于2型糖尿病,从目前的临床结果来看,西格列他钠还可显著降低谷草转氨酶和谷丙转氨酶,有望成为非酒精性脂肪性肝炎/非酒精性脂肪性肝病(NASH/NAFLD)治疗的潜力新药。

《非酒精性脂肪性肝病防治指南》指出,NAFLD是全球最常见的慢性肝病,且NASH患者10-15年内肝硬化发生率高达15%-25%,而脂肪性肝硬化发生原发性HCC、肝衰竭和移植肝复发的概率为30%-40%。

其中,非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是一种与胰岛素抵抗和遗传易感密切相关的代谢应激性肝损伤,主要包括非酒精性单纯性脂肪变性、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肝硬化和肝细胞癌(HCC)。此外,NAFLD患者通常伴有2型糖尿病、中央性肥胖、高脂血症、高血压等。

然而从疾病进展来看,NASH主要发生在脂肪肝(大量脂肪在肝细胞堆积),免疫炎症反应,纤维化,癌变等4大阶段。因此,目前NASH药物开发主要包含影响脂代谢的靶点、炎症靶点、纤维化靶点、降体重等靶点。譬如,PPAR激动剂、ACC抑制剂、CCR2/CCR5、ASK1抑制剂、FXR激动剂。

即便靶点众多,截至目前,全球仅Saroglitazar一款NASH新药获批上市。据悉,Saroglitazar是一种PPARα和γ双重激动剂,而西格列他钠作为PPAR全激动剂,具有突出的糖脂代谢调节作用和一定的抗炎效果,相比Saroglitazar具有更全面的临床效果。

小结

2019年中国已有1.16亿糖尿病患者,其中约90%为2型糖尿病,且仍有56%的患者未诊断,随着确诊人数的不断增加,预计到2030年,国内糖尿病人群将达到2亿,市场空间广阔。

此外,据EvaluatePharma预测,全球NASH药物的市场规模将在2025年将达到400亿美元,目前虽有默沙东、辉瑞、礼来等众多药企入局,但均为取得相应成果,属即将爆发的蓝海市场。

西格列他钠作为首个非TZD结构的PPAR全激动剂,在拿下2型糖尿病后,亦有望成为NASH领域的下一个重磅潜力新药。