经过13年的临床实践和无数次临床试验，阿斯利康似乎找到了抑制酪氨酸激酶Wee1以达到治疗特定突变肿瘤的新机制？

Wee1抑制剂被认为是通过干扰肿瘤的DNA修复机制并增强化疗的效果而起作用。Wee1是细胞分裂周期的调节器。

Wee1合成致死效应

Wee1是DNA损伤修复（DDR）通路相关的一个重要激酶。WEE1是一个丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，它可以通过抑制CDK1/2的活性从而将细胞周期阻滞在G2/M期，为DNA修复提供时间。

研究表明，Wee1是已被初步验证的抗癌药物研究靶点之一，与肿瘤细胞广泛存在的TP53基因突变存在一定的合成致死效应。合成致死（Synthetic Lethality）是指两个非致死基因同时失活导致细胞死亡的现象。如果发现肿瘤中存在特定基因失活，那么用药物抑制它的合成致死搭档基因，就可以特异性地杀死癌细胞，不危害健康细胞。合成致死机制有望实现癌症靶向治疗的新突破，是抗癌药物研究的重要方向。



阿斯利康艰难探索，价值所剩无几

阿斯利康公司adavosertib的最新研究表明，存在于携带特定突变的肿瘤中，Wee1抑制剂这种机制正在发挥效应。

advosertib的悠久历史和可能有限的专利寿命意味着这些数据对于最近将Wee1抑制剂推进临床的其他参与者来说可能更为重要。

自2013年以来，阿斯利康一直在研究adavosertib，当时该公司预先向默沙东公司支付了5000万美元以获得其全球权利；默沙东于2008年将该项目已推进到临床试验。adavosertib被默沙东从其研发管线中踢出后，几乎将所有精力投入到了PD-1抗体Keytruda。

adavosertib在clinicaltrials.gov上列出的29项试验，其中有一些已经终止，其中5项是由学术合作伙伴进行的。

阿斯利康的开展一项名为Focus4-C的研究，对adavosertib在转移性结直肠癌(mCRC)进行测试，是由英国的一个学术团体进行的。阿斯利康似乎没有赞助自己在这种肿瘤类型方面的任何工作。

Focus4-C招募了肿瘤携带Ras和TP53突变的患者。已知前者的存在会限制抗EGFR疗法（mCRC治疗的支柱）的有效性，而TP53中的突变被认为具有化疗耐药性。

近日Esmo公布数据，为adavosertib在Wee1这种机制开发的理论提供了一些支持，尽管在无进展生存方面令人印象深刻，但因缺乏总体生存获益而使研究效果有所减弱。预先指定的亚组分析提供了一个更有趣的发现，左侧结肠肿瘤的信号更清晰。

大量研究表明，右侧结肠直肠肿瘤与侵袭性疾病相关，预后比左侧更差。这被认为与多种因素有关，包括肿瘤的不同起源以及左右结肠的不同生理功能；一些研究还注意到左右结肠肿瘤之间的遗传差异。

这是否解释了为什么adavosertib似乎在左侧肿瘤中表现更好，需要在更大的研究中进行探索。令人失望的是，Focus4-C患者规模可能要大得多：登记了718名患者，但由于Covid-19的爆发，最终只有69名患者被随机分配。

在进行广泛的努力之后，阿斯利康则把adavosertib开发重点集中到一种罕见的子宫内膜癌——子宫浆液性癌——一种经常发现TP53突变的肿瘤。

值得注意的是，子宫浆液性癌适应症也是竞争对手Zentalis先开处于领发适应症。

Zentalis其他处于早期开发阶段适应症还包括一项卵巢癌试验，该试验将其Wee1试剂与葛兰素史克的Zejula（尼拉帕利）联合使用，后者是一种Parp抑制剂，也通过破坏DNA修复途径起作用。

该领域的其他竞争者包括法国Debiopharm公司，不过这家公司似乎对这种机制热情有所降温。

2家中国企业几乎同时进入I期

近日，英派药业宣布，公司自主研发的Wee1抑制剂IMP7068获得中国国家药品监督管理局（NMPA）临床试验批准，将在中国启动临床试验。

该研究是一项开放、多中心、剂量递增及剂量拓展阶段的临床I期研究，旨在评价Wee1抑制剂IMP7068单药在晚期实体瘤受试者的安全性、耐受性、药代动力学特征及初步疗效。IMP7068今年3月10日已在美国启动临床1期研究。

此前，7月8日，小分子创新药企业首药控股宣布，其研发管线中的新一代WEE1选择性抑制剂SY-4835的临床I期试验正式启动。

SY-4835于今年6月25日取得了I期临床试验组长单位——上海交通大学医学院附属仁济医院伦理委员会批件，拟在多种晚期实体瘤患者中展开一项多中心、单臂、开放、剂量爬坡和扩展的I期临床研究。

该项临床I期试验的主要研究目的是评估SY-4835治疗晚期实体瘤受试者的安全性、耐受性、药代动力学特征，并初步评估SY-4835在晚期实体瘤受试者中的疗效。

还有一些Wee1抑制剂项目处于临床前开发阶段。如果他们的开发者在冒险之前想等待来自该领域领航者更大规模临床试验的数据，这是可以理解的。

不多对于新药开发来说，前进可能会遭遇失败，等待绝不是最好的结果！