大约100年前，诺奖得主Paul Ehrlich提出了“魔法子弹”（Magic Bullet）理论，他认为可以针对病原体特殊的结构特点，寻找和研制只杀伤病原体，不影响正常组织和细胞的药物，而如果把化疗药物连接到抗体上，就能提高治疗的选择性和效果。这也就是今天抗体偶联药物（Antibody-Drug Conjugate，ADC）的基石。

伴随21世纪的到来，2000年辉瑞推出了全球第一款ADC药物Mylotarg，用于治疗急性髓性白血病，但后来由于严重的肝损伤副作用以及并不显著的生存获益，辉瑞在2010年6月宣布将Mylotarg自主撤市。

一直到2011年，全球才迎来第二款ADC药物Adcetris，用于治疗霍奇金淋巴瘤和系统性间变性大细胞淋巴瘤。

20年过去了，全球现在共有11款ADC药物获FDA批准上市，Evercore ISI预计这11款产品到2030年的年销售额将超过200亿美元。此外，全球还有超过50家生物技术公司在研发ADC药物用以治疗血液肿瘤和实体瘤。

近日，FiercePharma推出了2021年全球ADC药物10强，榜单中不仅包括了管线丰富的大型制药公司，还包括了管线具有远大前景的初创公司。

9月17日19：30，由E药经理人-微解药联合凯莱英共同策划出品的医药研发创新系列视频栏目《大国新药》即将开播，第二期节目主题为“ADC药物研发的挑战和机遇”，敬请关注。

01 Seagen
在研ADC产品数量：8
预计年销售额：2021年10亿美元；2022年13亿美元

FiercePharma认为，Seagen可以被称为ADC产品开发的领导者。

2021年7月，FDA批准了Seagen和安斯泰来合作研发的产品Padcev的新适应证，用于三线转移性或局部晚期膀胱癌，同时，Padcev也可用于不适合接受含顺铂的方案化疗额局部晚期或转移性尿路上皮癌患者的二线治疗。有分析师预计，仅在膀胱癌领域，Padcev未来就可以成为重磅炸弹。目前，Padcev还在与默沙东的K药进行联合治疗膀胱癌的临床试验，以及一项单药治疗晚期实体瘤的临床试验。

另一款ADC药物Adcetris是Seagen与武田合作研发的产品。2011年，Adcetris的上市终结了难治性霍奇金淋巴瘤领域40多年治疗方案没有改变的历史，同时也成为了霍奇金淋巴瘤一线治疗的新标杆。Adcetris现已被FDA批准用于六种不同类型的血液癌，在包括美国、加拿大、日本、欧盟成员国等在内的40多个国家上市。

Evercore ISI预计，这两款ADC产品今年销售额将达到10亿美元，2022年将增加至13亿美元。

此外，Seagen还有6款ADC产品正在研发中，包括潜在宫颈癌新药tisotumab vedotin以及与荣昌生物合作的disitamab vedotin，还有HER2靶向ADC药物Tukysa等。
Evercore ISI 分析师 Maneka Mirchandaney在一份报告中提出，Seagen已经建立了一流的ADC药物研发平台。

02 第一三共
在研ADC产品数量：7
预计年销售额：2021财年（2021.4～2022.3）5.5亿美元

第一三共的ADC药物在2019年曾引起产业界的轰动。

2019年3月，AZ与第一三共达成了一项总额高达69亿美元的免疫肿瘤学合作，共同开发Enhertu用于治疗各种HER2表达水平或HER2突变的癌症患者，包括胃癌、结直肠癌、肺癌以及HER2低表达的乳腺癌等。

有分析师预测，Enhertu到2030年的年销售额将达到57亿美元，并且将是罗氏主导的HER2市场的有力竞争者。

Enhertu有不俗的临床表现。在Destiny-Breast01 试验中，Enhertu使61% 的已接受过两种或以上抗HER2治疗的不可切除或转移性HER2阳性乳腺癌成人患者的肿瘤缩小，反应持续中位时间为 14.8 个月。相比之下，罗氏的Kadcyla 在 44% 的患者中肿瘤缩小，在其第 3 阶段中持续了 12.6 个月。

尽管刚获批不久，Enhertu的销售额已经令人鼓舞。在4月到6月，Enhertu的全球销售额130亿日元（约合1.2亿美元），到2022年3月结束的第一财年，第一三共预计，Enhertu的销售额将达到610亿日元（约合5.5亿美元）。

03 ADC Therapeutics（ADCT）
在研ADC产品数量：6
预计年销售额：2021年2300万美元；2022年7900万美元

2021年4月23日，FDA加速批准Zynlonta用于治疗大 B 细胞淋巴瘤，Zynlonta是一种 CD19 定向抗体和烷化剂偶联物，主要用于治疗既往接受过两种或多种全身治疗后复发或难治性大B细胞淋巴瘤的成年患者，包括弥漫性大 B细胞淋巴瘤 、低级别淋巴瘤引起的DLBCL和高级别B细胞淋巴瘤。

根据ADCT的中报，Zynlont上市两个月销售额就达到了380万美元，有分析师预测，该产品今年的总销售额将达到2310万美元，明年将达到7910万美元。
此后，ADCT还希望继续扩展Zynlont的适应证，用于多种类型的淋巴瘤治疗。

ADCT的核心技术是使用新一代的新型高效吡咯并苯二氮杂（PBD）二聚体毒素作为弹头药物。PBD是一类抗肿瘤抗生素，由两个PBD单体形成，可以与DNA小沟（minor groove）结合，这种结合将在DNA中持久存在。

基于PBD，ADCT拥有丰富的ADC开发管线，涉及CD19、CD25、CD22、AXL、DLK1、KAAG1等靶点，覆盖血液肿瘤与实体瘤领域，其中有5项管线已经处于临床研究阶段，两项针对实体瘤的管线处于临床前研究。

04 罗氏
在研ADC产品数量：2
预计年销售额：2021年22.6亿瑞士法郎（约合24.6亿美元）；2022年27.7亿瑞士法郎（约合30.2亿美元）

虽然罗氏没有ADC研发平台，但通过外部合作，2013年，罗氏旗下基因泰克开发的Kadcyla是全球第一个获批用于乳腺癌治疗的ADC药物，适应证为HER2阳性早期乳腺癌的辅助治疗和HER2阳性转移性乳腺癌的二线治疗。

2019年，罗氏第二个ADC药物Polivy获得FDA批准上市，联合苯达莫司汀及利妥昔单抗，用于既往已接受至少2种疗法的复发或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤（R/R DLBCL）患者。

2021 年上半年，Kadcyla的全球销售额达到了9.59亿瑞士法郎（约合10.5亿美元），同比增长 19%。Evercore ISI预测，该药物的年销售额可能会从 2021 年预期的23亿美元达到26亿美元的峰值，并将在2026年开始下降。

推动Kadcyla增长的同时，罗氏也在努力扩张Polivy。此前罗氏公布了Polivy治疗弥漫大B淋巴瘤（DLBCL）的临床数据，相比标准疗法明显延长了生存时间，根据罗氏的说法，Polivy 将成为大约20年来第一种在一线DLBCL的标准治疗上显著改善的药物。

有分析师预测，罗氏的两个 ADC在2021年销售额预测为22.6亿瑞士法郎（约合24.6 亿美元），其中 2.33 亿瑞士法郎（约合2.54 亿美元）来自 Polivy。

05 吉利德
在研ADC产品数量：1
预计年销售额：2021年3.62亿美元；2022年7.88亿美元

2020年，吉利德斥资210亿美元收购了Immunomedics，从而进入了ADC领域。这笔交易几乎全部集中于ADC药物Trodelvy，有分析师预测，该产品2030年的年销售额将达到45亿美元。

2021年4月，吉利德科学宣布， FDA已授予靶向抗癌药Trodelvy（sacituzumab govitecan-hziy，SG）完全批准，该药用于治疗：先前已接受过至少2种疗法、其中至少1种疗法治疗转移性疾病的不可切除性局部晚期或转移性三阴性乳腺癌（TNBC）成人患者。该批准将先前的加速批准转为了完全批准，同时扩大了先前的Trodelvy适应证，纳入了已接受过至少2种疗法、其中至少1种治疗转移性疾病的不可切除性局部晚期或转移性TNBC成人患者。

特别值得一提的是，Trodelvy是第一个可提高mTNBC患者无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）的疗法，标志着TNBC治疗方面的一个重大进步。
Immunomedics专有的ADC平台的核心是使用一种新型的链接子，这种链接子不需要酶来释放有效荷载，可在肿瘤细胞内和肿瘤微环境中递送活性药物，从而产生近旁效应（bystander effect）。

在一份报告中，RBC 预计 Trodelvy 在2021 年的销售额将为 3.62 亿美元，2022 年的销售额将为 7.88 亿美元。
Evercore ISI 也指出，吉利德正在对Trodelvy 进行多项试验，包括治疗乳腺癌、膀胱癌、非小细胞肺癌、头颈癌、卵巢癌和子宫内膜癌等。

06 GSK
在研ADC产品数量：1
预计年销售额：2021年1.55亿美元；2022年3.04亿美元

2020年08月，FDA批准GSK的ADC药物Blenrep上市，Blenrep是一种靶向B细胞成熟抗原（BCMA）的ADC药物，适应证为作为一种单药疗法，用于治疗先前已接受过至少4种疗法（包括一种抗CD38抗体、一种蛋白酶体抑制剂、一种免疫调节剂）的复发或难治性多发性骨髓瘤（MM）成人患者。

Blenrep是全球第一个被批准的抗BCMA疗法，并且有潜力改变目前选择有限的复发或难治性骨髓瘤患者的临床治疗。

但不可忽视的是，Blenrep临床试验中近75%的患者出现了眼部问题，甚至有些严重到导致视力丧失，最终该药物标签上出现了可怕的“黑框”警告。

分析师最初预测 Blenrep 有望成为重磅炸弹，该药物去年的销售额为3300万英镑（约合4530万美元）。根据GSK财报，2021年该药物在第一季度的销售额为2100 万英镑（约合2890万美元），这一数字在第二季度持平。这一数字远低于分析师对第二季度3100 万英镑（约合4270万美元）的估计，也是 SVB Leerink预期的一半。

在Blenrep 此前获批时，有分析师预测其2021年的销售额为 2.87 亿英镑（约合3.77 亿美元），年销售额达到近 20 亿美元的峰值。现在该分析师估计该产品今年将带来约 1.55 亿美元的收入，明年将带来 3.04 亿美元的收入。

07 Mersana Therapeutics
在研ADC产品数量：4
暂未有产品上市

Mersana Therapeutics有两款进展较快的ADC在研药物，XMT-1536和XMT-1592，都是针对卵巢癌和非小细胞肺癌。

Mersana Therapeutics利用公司独创的“DolaLock”技术，使搭载的毒性小分子auristatin（一种具有细胞毒性的高效微管蛋白修饰剂）在肿瘤细胞间短暂扩散后，被代谢成仍然具有很强药效，但不能再穿过细胞膜的形态，把旁观者效应控制在一定范围内，从而获得更安全、更有效的癌症治疗。

根据 ASCO2021年会上公布的信息，XMT-1536使用Dolaflexin平台可为每种抗体输送约10个DolaLock auristatin有效负载分子，并且正在I期研究中进行评估。据报道，在卵巢癌扩张队列中观察到初步的抗肿瘤活性，包括先前接受过贝伐珠单抗和PARP抑制剂治疗的患者。

XMT-1592目前正在进行临床一期试验，也是针对卵巢癌和非小细胞肺癌，Mersana Therapeutics预计年底公布关于非小细胞肺癌的临床数据。

08 艾伯维
在研ADC产品数量：5
暂未有产品上市

2016年，艾伯维以98亿美元的总额收购了Stemcentrx，从而获得了ADC药物Rova-T，用以治疗小细胞肺癌。但2018年，因为患者的药物生存率较低，艾伯维听取独立委员会的建议，停止了该药物的晚期试验，这使得艾伯维几乎损失了近百亿美元。

但除了Rova-T以外，艾伯维还有5个ADC药物的在研管线。其中c-MET靶点ADC药物Teliso-V进展最快，在c-MET过表达的非小细胞肺癌患者的治疗中，具有非常出色的潜力，目前已经进入到临床III期。

在美国癌症年会上，艾伯维公布了其临床II期的数据，共有93例可评估患者，8.6%的患者报告MET扩增，4.3%的患者观察到MET外显子14跳跃性突变。患者接受了2种既往治疗的中位数，其中大多数患者接受基于铂的治疗，大多数EGFR野生型（WT）患者接受免疫治疗，所有EGFR突变患者接受EGFR酪氨酸激酶抑制剂治疗。在EGFR阴性的非鳞状非小细胞肺癌患者（n=37）中，由独立中央评估的ORR为35.1%，中位DoR为6.9个月；其中，c-MET高表达患者的ORR为53.8%，低表达患者的ORR为25%；在EGFR阳性（n=30）的患者中，ORR为13.3%，中位DoR尚未达到；研究者指出，达到了临床缓解的患者均为c-MET高表达的患者；在鳞状非小细胞肺癌患者中，ORR为14.3%，中位DoR为4.4个月。

09 ImmunoGen
在研ADC产品数量：4
预计年销售额：2022年3600万美元

罗氏的Kadcyla的技术就是来自ImmunoGen的ADC技术平台，ImmunoGen自研的ADC药物目前进展最快的是mirvetuximab soravtansine，正在进行临床III期，公司预计今年年底公布其临床数据。

据悉，mirvetuximab soravtansine是全球首个针对FRα阳性卵巢癌的ADC在研药物，用于治疗叶酸受体高表达的铂类耐药卵巢癌，属于全球首创产品（First-in-class），ImmunoGen预计将于2021年底在美国递交上市申请，2022年在有望在美国获批上市。

2020年10月，华东医药子公司中美华东与ImmunoGen达成合作协议，授权引进mirvetuximab soravtansine，中美华东向ImmunoGen支付4000万美元首付款和最高可达2.65亿美元的里程碑付款，以及约定比例的销售额提成费。

10 赛诺菲
在研ADC产品数量：1
暂未有产品上市

赛诺菲也是通过与ImmunoGen的合作进入ADC领域，2017年两家公司达成了4款产品的合作，目前仅公开披露了一款产品，tusamitamab ravtansine（Tusa）。
Tusa是一款新靶点ADC药物，针对CEACAM5，这是一种癌症驱动蛋白，在许多肿瘤类型中过度表达，但在正常组织中几乎不存在，这将成为一种抗肿瘤的新方法，并且将具有更小的副作用。

Tusa治疗非小细胞肺癌目前正在进行III期临床，此外Tusa还正在进行与K药联用治疗实体瘤的II期临床，以及与礼来的VEGFR2 靶向抗体Cyramza联用治疗实体瘤的临床试验。
赛诺菲曾在财报电话会上表示，赛诺菲对 Tusa 有很长远的开发计划，Tusa 的目标不仅是成为 CEACAM5 高表达肿瘤患者在二线免疫治疗后的护理标准，而且要奠定与PD-1联合治疗一线非小细胞肺癌的基石。”

本文编译自FiercePharma《The top 10 antibody drug conjugate contenders in 2021》
原文地址：https://www.fiercepharma.com/special-report/top-10-antibody-drug-conjugate-contenders-2021