转自：注册圈 作者：liu

近期正在准备生产现场核查，笔者为此也在网络上查看注册核查的相关通知公告，查阅相关核查资料，学习别人的成功经验，也避免自己在检查中踩坑，在这里想把我学习到的一些经验跟大家谈谈。

目前药品注册现场核查发现的主要问题中，不再是在前几年检查都非常重视的数据完成性问题，如数据无法溯源、审计追踪、申报资料不真实等问题。这些已不再是检查中出现的主要问题。因为数近些年数据完整性的检查力度比较大，并且制药企业经过这些年对数据完整性的学习，已经能够做到数据的完整和可追溯。
但是还是存在着一些规范性的问题和相关的法规符合性问题。

▍工艺变更方面

目前检查的问题主要关注点侧重于药品的工艺变更方面，总的来说还是关注与药品上市后的安全性、有效性和质量可靠性相关联的内容。如在现场核查中出现的问题的就有对于产品批量放大后的研究不足，在申报过程中对批量进行了放大但未完成放大后批量上的相关工艺验证，没有提供放大后的相关研究资料等等。举个例子，我们用小灶做饭和用大锅做饭，同样一种菜，假如你还是保持相同的参数，但做出来的质量肯定是不一样的，这在药品生产中有更直观的一个体现，我们正常的时候在实验室做片剂几万片，当到了大生产的时候就可能就是一百万片甚至是几百万片。这些是中间的一些过程参数，就会有一些调整。有时甚至生产设备也会调整。

▍偏差和OOS调查不充分

还有现场核查时经常会出现问题的是偏差和OOS调查不充分，在工艺验证过程中产生的偏差和OOS，不能及时的调查或调查的不充分，不能找到根本的原因，调查的结果不足以评估对验证结论的影响，举例：比如说对于注射用水的检验过程中的TOC结果超标的调查，化验室的调查结果是没有发现检验过程是的异常，就把调查流程发回车间来进行进一步的调查。检查设备运行记录，设备运行是正常的，设备没有进行维修，人员资质没有问题，取样人按照取样SOP进行取样的，最终调查的结果落在环境消毒的影响上，取样用的三角瓶在进行紫外灯照射时，所喷洒的杀孢子剂的产生的乙酸气体有可能进入了三角瓶，从面影响了TOC的测定结果。但调查到这就没有然后了，后续没有措施了，其实这样做还是没有形成一个闭环。
OOS调查时，对于我们怀疑可能是根本原因的，如果能够进行模拟试验，那么可以在实验室进行模拟实验。如果能够得到一个与预期结果一致，这样的结果才更有说服力。然后要再进行一个纠正和预防措施（CAPA），防止此类事情的再次发生。这个偏差处理到这里才算是结束。如果不一致，可能就不是一个根本原因。

▍验证的条件不充分

还有在检查中经常遇到的事情就是，验证不充分，准确的说是验证的条件不充分，验证数据不能支持品种上市批量的关键工艺参数，未按照要求对品种上市的生产批量开展进一步的研究、验证工作，并补充相应的验证数据。例如你在工艺验证报告中的结论是，混合后产品含量经检验符合要求，当然含量符合求这只是工艺验证的一部分，最终目标是产品的含量均匀度要符合要求，RSD要符合要求，所以说我们在工艺验证时要搞清楚，CQA和CPP的关系，建立一个联系，我要证明的在多大的转速和时间条件下，混合后10个取样点的混合均匀性RSD小于多少是符合要求的。这才是用我们的关键工艺参数来保证我们的关键质量属性的。

▍清洁验证不科学

还有就是清洁验证不科学，风险评估流于形式。如在检查时生产设备的清洁验证没有完成，或在以往进行清洁验证失败后，没有对生产设备重新进行清洁验证，没有对清洁验证失败的原因进行分析，清洁验证方案不能确保清洁程序的有效性。活性成分的选择理由不充分。有的是风险评估过于简单未全面分析残留物的溶解性、毒理学数据来进行评估。擦拭取样方法回收率验证方案中擦拭方法设计不合理。产品共线风险评估没有综合考虑药品的特性和预定用途等因素。

清洁验证在制药企业的验证活动中算是一个比较难的验证活动了，也是企业一个“老大难的”问题，在进行清洁验证前，我们至少应该把我们生产线的产品的性质都弄清楚，所有产品应都分析一下，产品使用到的设备要分析一下，每个设备大概的表面积要知道，在进行清洁验证中我们可能会涉及到我们要做几个验证，可难把验证活动进行一下拆分，因为验证工作也不是一次性的行为，可以将大的验证工作拆分成几个验证来进行验证。涉及到回收率的验证、分析方法的验证，确认现在的分析方法能够达到检测的精密度吗？这些都是我们要分析和评估的。然后再去验证一下，有的甚至需要进行一下方法学验证。
一次在网上看到一个清洁验证方案模板，发现清洁验证方案上写的是经过多品种共线风险评估，最终采用目测做为清洁是否合格的指标。分析给出的理由是目前现有的检验设备检验灵敏度不足，检测限高，无法有效的检测有效成分的残留，所以采用目测。这种风险评估是不难接受的。你至少要列一个距阵，共线的产品有几个，共线的设备有那些，所涉及的材质有那些，面积有多少我们都要分析。产品的主要性的是什么，是微溶、易溶还是不溶。毒性有多大，日服用剂量、最大服用剂量是多大、批量是多大都要统计一下。然后进行生产线清洁验证接受限度的一个计算，选择出一个最严格的限度作为清洁验证的限度，结合毒性、溶解性、气味等进行评定品种选择的合理性。

总结：

因此面对注册现场核查，我们要对我们所提交的资料的真实性负责，监管部门拿到我们的注册资料后，通过申报资料中他们认为比效关键的点进行检查。所以我们对于申报前的研究也要充分。能不走发补就不走发补那一步，要不然我们就没退路了。