▎药明康德内容团队编辑

今日，Adaptimmune Therapeutics公司宣布，该公司与罗氏（Roche）旗下基因泰克（Genentech）公司达成研发合作和许可协议。将联合开发治疗多种癌症的同种异体细胞疗法。

Adaptimmune公司将负责利用诱导多能干细胞（iPSC）衍生同种异体细胞技术平台来生成T细胞，基因泰克公司将负责设计T细胞受体（TCR）。双方将联合开发靶向5种癌症相关靶点的同种异体T细胞疗法，以及个体化同种异体T细胞疗法。

根据协议，Adaptimmune公司将获得1.5亿美元的前期付款，并且有可能获得超过30亿美元的研发、监管和推广里程碑付款。

使用iPSC生成自然杀伤（NK）细胞，T细胞和巨噬细胞近年来成为细胞疗法开发领域的一个热点，多家初创公司在近日获得投资或者达成合作协议，罗氏在这一领域的布局也体现了它对iPSC生成的细胞疗法的关注。那么它与使用原代细胞生成的细胞疗法相比，有什么不同之处？

iPSC生成细胞疗法的优势

目前已经有多款CAR-T疗法获得监管批准，治疗不同血液癌症患者。然而，目前获批的CAR-T疗法在广泛应用方面还受到一些因素的限制。它们都需要从患者体内分离T细胞，在体外进行基因工程改造，再输回到患者体内。这一制造过程不但周期较长，可能延误对患者的治疗，而且有些患者可能由于健康原因或者接受的疗法，导致T细胞的数量和质量达不到生产疗法的标准，导致他们无法从这类疗法中获益。

从健康供体中获取T细胞进行基因工程改造，生成同种异体的T细胞疗法是解决自体T细胞疗法局限的一个策略。它可以提前制造并且冰冻储存，从而为患者提供了一种“即用型”细胞疗法。不过同种异体的T细胞疗法需要解决免疫排斥的问题，包括因为输入的T细胞攻击宿主导致的移植物抗宿主病（GvHD）和宿主免疫系统对输入的异体细胞的免疫排斥。

通过对同种异体细胞进行基因编辑敲除内源性T细胞受体，以及利用进一步的基因工程改造改善T细胞的健康水平和对免疫抑制环境的耐受能力，可以改进同种异体细胞疗法的持久性和疗效。然而原代淋巴细胞具有有限的增殖能力，因此接受基因编辑的次数有限，多次基因编辑也会显著影响细胞疗法的产量。

▲从血液细胞生成iPSC，然后制造细胞疗法的过程（图片来源：参考资料[3]）

iPSC的特征在于它可以像胚胎干细胞一样几乎无限制的增殖，而且可以成功地被分化为淋巴细胞，从而为生产T细胞，NK细胞等细胞疗法提供了一个可再生的细胞来源。这一特征解决了原代细胞来源有限，扩增程度有限的挑战。

此外，iPSC细胞在体外易于接受基因工程改造，这让它们有潜力可以接受多轮的基因编辑，转基因导入等基因工程优化步骤，从而增强它们的效力、持久性和应用范围。相比之下，原代细胞接受多轮基因工程改造的潜力有限。

细胞疗法的安全性非常重要，对淋巴细胞的基因编辑可能产生“脱靶”效应，需要在完成基因编辑之后对生产的细胞进行严格的安全性检查。iPSC由于具有无限的增殖能力，可以在完成多重基因工程改造和严格的安全性检查之后生成主细胞系（master cell line）。这种主细胞系提供了一种稳定并且安全的细胞来源，可以随时分化生成已经携带所有基因工程改造，具有所需特征的细胞疗法。

最后，影响T细胞疗法持久性的一个重要因素是T细胞的健康，原代T细胞可能由于患者的身体状况或者因为体外的过度增殖和分化而出现“耗竭”的状态，这些T细胞的抗癌能力会大幅度减弱。而使用iPSC生成T细胞有潜力通过对T细胞分化过程的控制，生成具有干细胞特征，具有更强持久性的T细胞。

iPSC生成细胞疗法的挑战

使用iPSC生成细胞疗法在具有上述优势以外，也面对着独特的挑战。其中，能够在临床应用需要克服的重要挑战之一是确立符合临床使用要求的有效细胞分化策略。虽然在基础科学研究中，已经有多项实验报道可以将iPSC成功分化为T细胞和NK细胞。然而很多分化方案步骤较多，并且需要使用来源于小鼠的培养成分或者辅助细胞，这类分化方式不能够在临床用于人类。而且，iPSC的分化策略直接影响到最后生成的T细胞或者NK细胞的表型是否与人体中自然产生的细胞相同。

此外，对iPSC分化产生的细胞的安全性检查仍然十分重要。因为iPSC细胞具有无限增殖的潜力，如果未分化的iPSC细胞被输入到患者体内，可能具有产生肿瘤的潜力。因此，需要设定安全检查或者基因工程改造策略，将这一风险最小化。

多家新锐公司整装待发

近几年来，随着iPSC细胞分化成为淋巴细胞方案的不断改进，多家新锐公司致力于利用iPSC细胞生成细胞疗法。在抗癌领域，目前这一领域的主要开发方向为iPSC生成的NK细胞疗法和T细胞疗法。

▲部分致力于开发iPSC生成细胞疗法的公司（信息来源：公开资料，药明康德内容团队制图）

从iPSC细胞分化生成NK细胞，与生成T细胞相比更为容易，分化方案也更为成熟。另一方面，异体的NK细胞不会产生移植物抗宿主病，因此具有更好的安全性。而异体T细胞由于表达内源性TCR，通常需要经过基因编辑敲除内源性TCR提高它们的安全性。在生成T细胞以外，使用iPSC细胞生成NK细胞也是多家公司开发的方向。

在这些公司中，Fate Therapeutics公司已经有多款iPSC-NK细胞和iPSC-CAR-NK细胞候选疗法进入临床试验并且获得早期临床试验结果，在今年8月，该公司也完成首个iPSC-CAR-T细胞疗法的首例患者给药。

罗氏今天的合作以外，其它医药公司也已经通过与致力于研发iPSC生成细胞疗法的公司和机构合作，布局这一领域。例如，武田（Takeda）公司就在与京都大学（Kyoto University）的山中伸弥教授等多位干细胞领域的专家合作，开发基于iPSC技术的细胞疗法。吉利德科学旗下的Kite公司近日也与Shoreline Biosciences合作，开发基于iPSC的NK细胞疗法。Fate Therapeutics公司也与杨森公司达成合作，共同开发CAR-NK和CAR-T疗法。

我们期待在资本的助力下，随着iPSC和细胞疗法技术的不断进步，基于iPSC的细胞疗法能够为患者带来更有效、更便捷的治疗选择。

参考资料：
[1] Adaptimmune Enters into a Strategic Collaboration with Genentech to Research, Develop, and Commercialize Cancer-targeted Allogeneic T-cell Therapies. Retrieved September 7, 2021, from https://www.adaptimmune.com/investors-and-media/news-events/press-releases/detail/197/adaptimmune-enters-into-a-strategic-collaboration-with
[2] Adaptimmune Corporate Presentation. Retrieved September 7, 2021, from https://d1io3yog0oux5.cloudfront.net/_6ef0335d524831866fffec5c2a965dcc/adaptimmune/db/249/3267/pdf/Corporate+Deck_June+2021+updated%281%29.pdf
[3] Nianias and Themeli., (2019). Induced Pluripotent Stem Cell (iPSC)–Derived Lymphocytes for Adoptive Cell Immunotherapy: Recent Advances and Challenges. Curr. Hematol. Malig. Rep., doi: 10.1007/s11899-019-00528-6
[4] Fate Therapeutics Corporate Presentation. Retrieved September 7, 2021, from https://ir.fatetherapeutics.com/static-files/726ecee3-28ab-4276-a7dd-885544972a16