今年4月，蓝鸟生物（Bluebird Bio）停止在德国销售其血液疾病治疗药物Zynteglo，因为与德国政府在价格方面无法达成协议。时隔四个月后，8月9日，该公司进一步宣布，它将整体关停欧洲市场的商业化运营，专注于美国的业务。在那里，它期待能以更理想的价格获得补偿。

01 啃不下的德国市场

与这个无奈举措形成鲜明对比的是，蓝鸟生物此前可是信心满满。2017年，蓝鸟生物认为，欧洲具备更有利的监管路径，所以公司决定优先在欧洲推出基因疗法，而不是美国。
当时，蓝鸟欧洲负责人透露，公司已经在和EMA、U.K.'s Medicine、MHRA协商管理文件事宜，就可能的监管申请进行谈判。

2019年，蓝鸟生物治疗地中海贫血的基因疗法获得了欧洲的批准后，与政府开启了价格谈判。蓝鸟的心理价位是180万美元，并且自信可以说服政府接受这个价格，与他们共担风险。

结果，谈判陷入了僵局。德国政府能够接受的最高价格，甚至只到蓝鸟心理价位的一半。

德国政府愿意在 2020 年 11 月到 2022 年 9 月期间，支付给每人 79 万美元的一个临时价格，如果在这个时间内所有接受了治疗的病人都感受到疗效，不再需要长期的输血治疗，那么德国政府将会补偿性地把价格提升到大约每人 95 万美元。

蓝鸟对价格的预期是每个病人 180 万美元，可以在五年内分期支付。为了使这个价钱更可接受，蓝鸟同意只有在治疗有效的情况下才收款。

谈判不欢而散。蓝鸟认为德国政府没有真正认识到一次性基因疗法的价值，不肯为新的医疗方式改变现有的模式，并且如果公司接受了这样的价格，长期而言，对于基因疗法的创新是不利的，所以不能开启这个先例。

当时有市场分析师认为，虽然丢掉了德国这个欧洲价格最高的市场，但考虑到德国的地中海贫血患者较少，德国政府在谈判态度上的强硬也可以理解，而意大利和希腊的地中海贫血患者更普遍一些，欧洲市场应该还是可有作为的。蓝鸟也相信，退出德国市场不会影响公司在欧洲其他国家的销售。但时至今日，蓝鸟宣布退出欧洲，显然在这个市场上，蓝鸟始终还是无法楔入。

蓝鸟公司说它正在计划“有序地结束在欧洲的业务”，并考虑将其基因疗法在美国以外的权利授权给一家具有“欧洲经验和能力” 的公司。

02 基因疗法的春天迟迟未至

目前为止，全球共批准上市了20余款基因治疗药物。随着CRISPR基因编辑技术的发展和成熟，市场认为，直接修复基因的基因编辑疗法，将为基因治疗带来一个全新的局面。

不过，至少目前的事实是，即使一个基因疗法获批，也不能保证成功。由于价格动辄以百万美元计，基因疗法的市场需求常常没有表现得那么强劲。

荷兰UniQure公司开发的Glybera用以治疗脂蛋白脂肪酶缺乏症，是世界上第一个获批的基因试剂，但每年价格高达100万欧元，自2012年获得欧盟药物管理机构批准，2014年正式推出后，只有一名患者接受了这种商业治疗。2017年4月，Glybera退市。Glybera针对的适应症非常罕见，发病率约为1/100万且误诊率较高。

葛兰素史克公司开发的Strimvelis用以治疗超罕见的 “气泡男孩症”，这是由腺苷脱氨酶缺乏症引起的重度联合免疫缺陷综合征（ADA-SCID），患儿无法抵御日常的感染。
GSK公司尝试为Strimvelis定一个较低的价格，约合每年65万美元，以鼓励患者接受治疗。2016年5月获得欧盟批准以来，GSK声称已经治疗了4个患者，但到了2018年，葛兰素史克还是将旗下罕见病基因治疗业务整体出售给了Orchard Therapeutics，其中就包括了Strimvelis。

当然，对于罕见病的基因疗法的开发没有止歇。

2020年，Orchard 公司开发的Libmeldy 基因疗法获得了欧洲的批准， 该疗法用来治疗一种极其罕见且致命的儿童疾病。Orchard 公司对该疗法的预期定价是 250万- 300 万美元。

更早的时候，拜玛林制药、福泰制药、Sarepta 制药等生物科技公司也都计划开创基因疗法，在获得欧盟的批准后进军欧洲市场。

但很显然，蓝鸟Zynteglo 在欧洲市场的失利已经警示后来者，在进军欧洲市场前，应该要先审视自己是否拥有“欧洲经验和能力”，看看公司是否有匹配的商业模式、价格机制和收入构成。

03 蓝鸟会重振投资者信心吗？

蓝鸟的发展轨迹映射出小型生物技术公司在基因疗法上的挣扎。从最初的欢呼雀跃，到现在的低谷徘徊，其股价也从2018年最高的236美元，跌到今天的不足19美元。

作为基因疗法领域的排头兵，蓝鸟生物最近的坏消息不止在欧洲的商业化受阻。

2020年11月，FDA因CMC原因将蓝鸟生物基因疗法LentiGlobin用于镰刀状细胞贫血症（SCD）的上市申请推迟至2022年底，导致公司的整体进度被迫推迟一年。

2021年2月，参加基因疗法LentiGlobin一期临床试验的SCD患者分别患有急性髓细胞白血病（AML）和骨髓细胞异常增生症（MDS），蓝鸟生物宣布暂停该药物的1/2期（HGB-206）和3期（HGB-210）临床研究。由于Zynteglo与LentiGlobin临床试验使用的是同种慢病毒载体，在无法确定该事件是否与慢病毒载体相关时，蓝鸟生物还宣布暂停销售Zynteglo。

在积极配合FDA的审查后，蓝鸟生物披露调查结论称，骨髓细胞异常增生症是误诊，而癌症病例 “非常不可能”与蓝鸟公司的基因疗法有关，然后这些试验又恢复了。

这个安全性问题刚解决，又一个安全性问题浮现。2021年8月10日，蓝鸟在公布2021Q2财报中披露，FDA暂停了其基因疗法elivaldogene autotemcel （eli-cel, Lenti-D™）用于脑肾上腺脑白质营养不良 (CALD)的III期临床试验。

疑似意外严重不良反应（SUSAR）的报告显示，一名接受eli-cel基因疗法的患者患上了一种被称为骨髓增生异常综合症的骨髓癌（MDS）。蓝鸟公司说，这种疾病可能是由 Lenti-D 慢病毒载体 (LVV) 插入介导引起。

蓝鸟称，eli-cel的临床搁置应该不会影响公司其他针对罕见血液病和癌症的项目。如果eli-cel搁置问题得到解决，公司预计将在今年年底前完成eli-cel的滚动BLA 提交。
Eli-cel旨在治疗一种被称为CALD的罕见代谢性疾病，它是由一个特定基因的突变引起的。2021年7月，蓝鸟的这款品牌命名为Skysona（eli-cel, Lenti-D™）的基因疗法获得欧盟批准上市，如今FDA对该项目的叫停无疑又是一大打击。

欧盟批准Skysona用于18岁以下的CALD儿童，这是一种遗传性疾病，脂肪酸在大脑中堆积，引发有害的免疫反应，导致残疾和早期死亡。在临床测试中，Skysona帮助大多数试验参与者维持生命并避免出现严重残疾。

蓝鸟尚未披露治疗费用，但分析师认为每位患者的治疗价格将高达70万美元，并预计Skysona不会对蓝鸟的业务带来多大影响。因为CALD是一种罕见病，在美国和欧洲，每年约有80名这样的患者，识别这些患者将是蓝鸟公司面临的挑战，特别是在欧洲，目前欧盟只有荷兰是唯一对新生儿进行该疾病筛查的国家。如果按照每个患者欧洲42万美元和美国70万美元的价格来定，预计将给蓝鸟的全球销售最高贡献1.2亿美元。

蓝鸟的未来还不明朗。他考虑将基因疗法在美国以外的权利授权给一家具有“欧洲经验和能力”的公司，指向的对象是谁？

与蓝鸟不同，同样是和德国政府价格谈判，诺华公司同意降低他们在欧洲出售的两款基因疗法的价格。

Zolgensma是诺华开发的用于治疗脊髓型肌肉萎缩症的基因疗法，原来作价210万美元，市场表现良好，2020年全球销售额达9.2亿美元，其中美国市场贡献了近一半，欧洲和其他地区贡献了剩余的一半多。

诺华另一款一次性基因疗法是Luxturna，它用于治疗一种罕见的遗传性视网膜疾病，2018年获得欧盟批准上市。Luxturna治疗一只眼睛的价格是42.5万美元，大部分患者会两只眼睛一起治疗。诺华没有披露这款基因疗法的销售数据。

2018和2019年，蓝鸟和Alexion连续两年被美国医药媒体Fierce Pharma列入“最有可能被收购的十大并购标的”榜单中。2020年12月，Alexion被阿斯利康以390亿美元的价格收购。

Alexion致力于非肿瘤类罕见病的新药研发，拥有重磅炸弹产品Soliris，其定价高达每年50万美元。上市以来，Soliris已为Alexion累计贡献了超过150亿美元的销售额，该药也成为全球最畅销的孤儿药之一。

相形之下，现在的蓝鸟有点落寞。也许，蓝鸟需要的是时间，需要通过沉潜换来市场再一次的想象空间。