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新图像首次显示耐药细菌模型中存在水分子

来源：芝加哥伊利诺伊大学（University of Illinois at Chicago，UIC）

伊利诺伊大学芝加哥分校的研究人员确定了细菌核糖体的新的高分辨率结构，表明一个水分子可能是抗生素耐药性的原因——也可能是解决办法。

UIC的新研究的发现发表在《自然化学生物学》杂志上。

当致病细菌发展出战胜旨在杀死它们的药物的能力时，它们就会对抗生素产生耐药性。在美国，每年有数百万人遭受抗生素耐药性感染，数千人因此死亡。

开发新药是科学界试图减少抗生素耐药性影响的一个关键方法。

该论文的合著者、UIC药学院的药物科学教授亚历山大·曼金说：“我们需要做的第一件事就是更好地理解抗生素是如何工作的，以及‘坏细菌’是如何对它们产生耐药性的。”。

曼金和他的同事、UIC文理学院生物科学副教授尤里·波利卡诺夫一直在研究当今临床上最流行的抗生素之一——大环内酯类抗生素的作用机制。

该论文的相应作者波利卡诺夫说：“大环内酯类抗生素是最成功的抗生素之一，通常用于治疗在社区传播的感染——人们一直在使用大环内酯类抗生素，例如阿奇霉素。”“大环内酯类药物通过进入细菌并与细胞的蛋白质合成机器核糖体结合而起作用。一旦结合，这种药物会阻止核糖体产生新的蛋白质，从而阻止细菌的生长和复制。然而，耐药细菌改变了它们的核糖体，使得药物不能再与它们结合。”

通过他们两个实验室多年的合作，UIC的研究人员能够理解大环内酯类是如何与核糖体结合的，细菌是如何对大环内酯类产生反应的，以及它们是如何对这些常用药物产生耐药性的。他们还学会了如何捕捉抗生素侵入核糖体的高分辨率图像。

“我们比较了敏感细菌和耐药细菌核糖体的高分辨率结构，发现耐药细菌的核糖体中不存在紧密结合抗生素所需的水分子。波利卡诺夫说：“在耐药细菌的核糖体中，根本没有这个水分子的空间。”

研究人员发现，水分子是核糖体和抗生素之间的桥梁。当耐药细菌改变其核糖体的化学组成时，核糖体和药物之间的桥梁就无法建立。虽然科学界早就猜到敏感和耐药核糖体结构的差异很重要——但为什么这些变化会阻止药物作用，以前是未知的。

“这项研究首次令人信服地解释了为什么大环内酯类不能与耐药细菌的核糖体结合，”曼金说。

“我们对这一发现非常兴奋，”波利卡诺夫说。“因为我们现在知道了大环内酯类抗生素是如何与它们的目标核糖体相互作用的。这一发现很重要，因为它将为不需要水分子结合的新抗生素的开发提供信息和便利。人们对这类药物有着巨大的需求，这类药物甚至能够杀死那些对目前使用的药物产生耐药性的细菌。”

参考期刊：

Maxim S. Svetlov, Egor A. Syroegin, Elena V. Aleksandrova, Gemma C. Atkinson, Steven T. Gregory, Alexander S. Mankin, Yury S. Polikanov. Structure of Erm-modified 70S ribosome reveals the mechanism of macrolide resistance. Nature Chemical Biology, 2021; DOI： 10.1038/s41589-020-00715-0