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无菌污染控制策略:物料的筛选和管控
发布时间: 2021-07-26     来源: 蒲公英

药品的质量源于设计,但实现于生产过程。

在无菌药品生产过程中,防止污染是是无菌生产中最大的目标,旨在最大限度地降低药品生产过程中污染、交叉污染以及混淆、差错等风险,须满足其质量和预定用途的要求。

无菌药品的要求是没有活体微生物的存在,而无菌检查本身为破坏性检验,因此无菌检查只能用样品检查来代替整体,不管样品代表性如何,检查结果总是存在不确定性。所以产品的无菌或其它质量特性绝不能只依赖于任何形式的最终处理或成品检验(包括无菌检查)。

由于无菌药品污染会引发微循环的栓塞,形成远期药源性疾病,如脑血栓,严重会危及生命。所以控制污染对无菌药品是非常重要的,而物料是保证药品质量的基本要素之一,物料流转涵盖从原辅料进厂到成品的全过程,它涉及企业生产和质量管理的所有部门。

所以应建立无菌药品生产的污染控制策略--物料的筛选和管控。

物料筛选和管控系指药品生产所需物料的购入,贮存,发放及相应产品的管理,所涉及的物料是指原料、辅料、包装材料、其他辅助物料。

原料指药品生产过程中使用的所有投入物,辅料除外;
辅料指生产药品与调配处方时所用的赋形剂和附加剂;
包装材料指与药品直接接触的包装材料和容器、印刷包装材料;
其他与药品质量相关的辅助物料,如气体,清洁剂、消毒剂、一次性耗材等。

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物料筛选

与关键物料供应商特别是制剂用物料的供应商签订质保协议时,要在质保协议中增加应对微生物、细菌内毒素污染水平,异物做出规定,符合GMP管理规范这一规定。

在进行供应商现场审计时,对于关键物料供应商特别是制剂用物料的供应商,应重点评估供应商的无菌保证体系,考察其生产过程中对微生物污染,细菌内毒素污染,产品混淆和交叉污染风险的控制措施。定期评估其无菌保证体系,如发现不良趋势,应及时采取必要的措施,如增加供应商现场审计频率,更严格的抽样方案,必要时暂停其物料供应,重新进行全面质量评估。

02

物料管控

可以从严控质量标准、称量、取样、传递、生产过程、退库这几方面考虑

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严控质量标准

物料中存在的微生物以及一些本身容易滋生微生物的物料(胰岛素、葡萄糖等)----风险在于其可能进入产品,所以应当尽可能减少物料的微生物污染程度。必要时,物料(包括清洁剂和消毒剂)的质量标准中应当包括微生物限度、细菌内毒素或热原检查项目。建议原辅料的微生物限度标准是每1g供试品中需氧菌总数不得过1000cfu,霉菌和酵母菌总数不得过100cfu,并不得检出致病菌。直接接触物料的包材也应设定相应的微生物限度,以确保产品灭菌前的微生物污染水平符合要求。

对于压缩空气,应根据产品风险确定压缩空气的微生物限度,进入无菌区的压缩空气应除菌过滤,至少达到A级层流空气的微生物限度水平,即小于1CFU/m3。

02 称量

制剂的原辅料称量通常应当在专门设计的称量室内进行。称量后暂不使用的物料,应在适当洁净级别下密封完好。

03 取样

取样环境应与该物料的生产环境一致,防止对物料造成污染,防止与其他物料发生交叉污染 。

一些物料的取样应在特殊或指定的环境中(如对激素,青霉素等进行取样时,必须防止环境灰尘或颗粒对样品或产品污染)。

对于制剂使用的原辅料、内包材等直接与药品接触的物料的取样必须在洁净取样车或与生产环境一致的洁净取样室(或取样间)内进行取样。洁净取样室应设置相应的物料和人员缓冲间,尽量避免取样过程对物料产生污染。洁净取样室应该干燥、清洁,并有温湿度控制。通常的,在进入取样间前,开启空调系统运行一定的时间(改时间依据取样间确认结果规定),待取样间内温湿度、压差达到要求后,才能开始取样。

对有无菌、微生物限度等检项的固体或粉末取样时,取样工具应用注射用水清洗合格后,放入不锈钢器具中干热灭菌去除热原或者用灭菌袋包装后湿热灭菌处理,使用前应确保取样器具干燥。也可使用辐射灭菌后的一次性无菌取样工具进行。

04 物料传递

物料传递方式应经过确认,证明可以有效去除物料内包装表面的微生物或颗粒。传递方式不应对物料本身造成污染。对于不同的物料传递制定不同的策略。处理哈后的物料在传递过程中防止二次污染。

物料的无菌传递方式应根据物料的特性和工艺要求进行选择,如连续传递的隧道烘箱、双扉湿热灭菌器或干热灭菌柜。当采用双扉湿热灭菌器传递时,应有联锁控制和报警系统,以防止两侧的门同时打开,并保证无菌区一侧的门只有在灭菌程序完成后才可以打开。

无菌区内转移应有防止污染的措施,如使用净化车等。

05  生产过程

进入无菌生产区的生产用气体(如压缩空气、氮气,但不包括可燃性气体)均应经过除菌过滤,应当定期检查除菌过滤器和呼吸过滤器的完整性。

洁净区内应避免使用易脱落的物料,在无菌生产过程总,不得使用此类物料。

生产的每个阶段(包括灭菌前的各阶段)应当采取措施降低污染。

用于同一批药品生产的所有配料应当集中存放,并作好标识。

06 退库

将物料恢复原包装,封口处理,如原包装已破坏,则选择合适的外包装(如增加PE袋或用合适的中性桶包装),标明品名、物料编号、批号、数量等信息。

无菌包材使用后增加外包装方可退回仓库,避免仅有一层密封包装而直接暴露在一般区。

如包装不符合要求,但物料未受到污染,可以由使用部门对物料重新进行包装、标识后再进行退库;如果物料已经受到污染,则仓库拒收,交由使用部门作为不合格品处理。