欧洲药品管理局（EMA）正在与制药企业对话，以解释在安慰剂对照试验越来越难以进行的情况下，如何确定下一代新冠疫苗的保护效力。EMA 表示，将要求企业执行免疫桥接研究，直到为新冠疾病确定可接受的保护“免疫标志物”，该标志物可用作有效性的替代终点。

EMA 生物健康威胁和疫苗战略负责人 Marco Cavaleri 在 7 月 15 日 EMA 组织的网络新闻发布会上表示，随着全球各国都致力于让所有成年人，以及在某些情况下的 12 岁以上青少年，尽快接种疫苗，“进行安慰剂对照试验将变得越来越成问题”。在欧盟，“已经很难进行此类试验，尤其是在某些人群之中。”

Cavaleri 解释指出，在缺乏大规模 III 期安慰剂对照试验的情况下，“保护相关性”可以在确定新冠疫苗的保护效力中起到关键作用。保护相关性是一个可衡量的指标，表明一个人有足够的免疫力来保护自己免受感染或得病。

这涉及确定一定数量的可以与保护相关的“免疫标志物”，如果疫苗在个体中产生特定免疫标志物水平的免疫反应，“这意味着原则上该个体受到保护。”多年来，这种方法已被用于针对其它病原体的许多其它疫苗。但 Cavaleri 表示，“到目前为止，还无法准确确定或令人信服地证明任何水平的特定免疫标志物可以与保护作用相关联，”然后用作有效性的替代终点。

Cavaleri 补充指出，“然而，我们所看到的是，中和抗体似乎与保护相关，这是目前大多数研究人员和制药商正在研究的免疫标志物类型。”但在这方面需要更多研究，尤其是评价新兴变体的相关性。

如果没有为新冠建立可接受的保护相关性，仍有可能根据免疫桥接研究批准下一代疫苗，桥接研究有助于推断疫苗保护效力的可能性。在这些研究中，企业被要求证明其候选疫苗与已在临床试验中显示出疗效的已获许可疫苗之间存在非劣效免疫反应。Cavaleri 表示，“这基本上就是我们目前正在与许多企业共同开展的工作，这些企业正在提出他们的下一代新冠疫苗开发计划。”

Cavaleri 解释指出，依赖免疫桥接研究来推断保护效力是一种行之有效的做法，因为许多疫苗，即使经过数十年的使用，“我们也无法真正确定保护的相关性。”然而，目前进行免疫桥接研究的后勤工作可能具有挑战性。例如，问题之一是企业在获得比对疫苗方面面临困难。“我们正在努力了解可以采取哪些措施来促进疫苗供应，”以便开展此类临床试验。

EMA 对接受免疫桥接研究的开放态度与其 2020 年 11 月发布的有关新冠疫苗批准的指南形成鲜明对比。指南表示，EMA 预计“至少需要一项精心设计的大规模 3 期有效性试验来支持新冠疫苗的上市许可。”【欧盟发布新冠疫苗批准考量，欧美将相继于下月直播疫苗专家会 2020/11/23】EMA 的态度还显示了新冠疫苗的格局如何随着疫苗的批准而迅速变化，从而给下一代疫苗的开发人员带来了操作和伦理上的挑战。寻找衡量第二代新冠疫苗保护效力的替代方法正成为监管机构和行业需要考虑的关键问题。

今年早些时候，美国 FDA 发布指南指出，针对新病毒变体的改良疫苗必须产生不低于最初授权的疫苗 10% 的免疫应答。【FDA 发布一系列疫苗、诊断试剂和治疗指南应对新冠病毒变体 2021/02/23】

WHO 关于保护相关性的会议

更深入地了解新冠疫苗的保护相关性是一个重要问题，已引起行业和学术界的关注。WHO 在 6 月份就这一主题组织了一次会议，WHO 认可保护相关性可以极大地帮助开发新的和改良的疫苗以及将现有疫苗扩展到新的人群。会议目标包括检查免疫桥接在新冠疫苗评估中的作用，列举为免疫桥接和保护相关性决策提供信息所需的数据，以及讨论临床研究的设计和分析以定义保护相关性。

最近，英国牛津大学研究人员发表了一项关于预防有症状新冠疾病所需抗体保护水平的研究结果[1]。牛津疫苗团队的首席统计学家 Merryn Voysey 表示，“这些结果很重要，有了这些结果可以使用与以前需要的规模小得多的临床试验血液样本来估计疫苗效力。”研究结果可用于推断无法进行大型有效性试验的新疫苗的保护效力估计。

国际监管趋同

与开发第二代新冠疫苗和加强针有关的监管考量也是国际监管机构在国际药品监管机构联盟（ICMRA）于 6 月 24 日举行的会议上的讨论重点。会上，监管者们指出，随着越来越多的人接种疫苗，在某些地区开展新冠疫苗的临床试验变得越来越困难。监管者们强调需要替代研究设计（例如，非劣效性试验设计），但同时表示需要解决几个问题，例如活性对照的选择、保护和免疫原性的相关性水平、临床终点和目标（例如，预防严重疾病还是预防传播）、随访和保护期限等。

会上有一个专门的头脑风暴会议小结 , 讨论第二代疫苗的授权和替代方法证明疫苗效力。在安慰剂对照试验不可行的情况下，建议的替代方法可能包括相关的临床疾病终点有效性研究和可能的人体挑战试验。

关于免疫原性桥接研究，建议可将其设计为非劣效免疫原性研究（如果对照疫苗在临床疾病终点有效性试验中表现出高有效性）和/或优效性设计（如果对照疫苗表现出中等有效性）。

预测保护效力的免疫标志物的选择（例如 , 中和抗体滴度）、确定有意义的终点和统计标准、选择合适的疫苗对照物和人群对照组（例如，按年龄、性别、先前疫苗接种状态匹配）也被强调为是需要协调统一的关键要素。

为解决与临床试验试验相关的问题 , 会上提出成立一个新的“ICMRA 临床试验工作组”。新的工作组将寻求促进国际试验并在监管机构之间就主方案和设计达成共识，尤其是在突发卫生紧急情况的背景之下。

[1] Feng, S., Phillips, D. J., White, T., Sayal, H., Aley, P. K., Bibi, S., ... & Oxford COVID Vaccine Trial Group. (2021). Correlates of protection against symptomatic and asymptomatic SARS-CoV-2 infection. medRxiv.
作者：识林-蓝杉