6月9日，国家药监局通过优先审评审批程序附条件批准荣昌生物申报的注射用维迪西妥单抗(商品名:爱地希)上市，适用于至少接受过2种系统化疗的HER2过表达局部晚期或转移性胃癌(包括胃食管结合部腺癌)患者的治疗。国内因此迎来首个通过自主研发获批上市的ADC药物。

上个世纪初，“化疗之父”、诺贝尔奖获得者保罗·埃尔利希提出了一个 “魔力子弹 ”的设想:能否让药物可以特异性针对病原体，只杀伤目标细胞而不影响正常组织和细胞?

当时对于癌症的治疗方式更多是化疗，也就是通过化学合成的药物来杀伤肿瘤细胞，从而遏制肿瘤的生长，治疗癌症。然而化疗是一种全身性治疗手段，药物不仅会杀伤肿瘤细胞，也会将正常的组织和细胞一同杀灭，可以说是 “杀敌一千，自损八百”。这种近乎“无差别”的攻击，让化疗伴随着严重的副作用。

在这样的治疗方式背景下，保罗·埃尔利希就提出了“魔力子弹”的设想，能否将药物导向目标部位，只杀伤需要杀伤的细胞?

不过，这一超前的设想在当时的技术条件下无法实现。

直到1975年，德国分子生物学家乔治斯·克勒和英国科学家色萨·米尔斯坦在自然杂交技术的基础上，创建了杂交瘤技术，并首次制备出单克隆抗体，才将保罗·埃尔利希的设想往前推进了一大步。乔治斯·克勒、色萨·米尔斯坦和丹麦科学家尼尔斯·杰尼也“因关于免疫系统的发育和控制特异性的理论，以及发现单克隆抗体产生的原理”而获得了1984年的诺贝尔生理学或医学奖。

当设想拥有了技术做支撑，现实便开始发生转变。

单克隆抗体问世及蛋白重组工程技术的成熟，使得保罗·埃尔利希的设想变为现实。一款拥有抗体、连接物和细胞毒药物的“神奇”药物横空出世，那就是ADC。ADC因其独特的设计和强大、精准的杀伤力被誉为“生物导弹”。

ADC由单克隆抗体、强效细胞毒性药物和它们之间的连接物组成。通过一个连接子将具有杀伤活性的细胞毒性药物连接到单抗上，单抗作为“导航”将小分子药物精准运输到目标细胞中，释放有效载荷针对性的杀伤目标细胞，从而解决了化疗药的误杀效应，提高了肿瘤药物的靶向性并减少毒副作用。

01 首战折戟

2000年，全球首款ADC药物 Mylotarg在美国获FDA批准上市。不过，这款“千呼万唤始出来”的药物并没有像想象中的那样“一炮而红”。辉瑞将其开发用于治疗急性髓细胞样白血病上市后数据显示该药反而增加了患者死亡率。由于产生了致死的毒性，该药物在上市10年后被撤市。Mylotarg曲折的经历大大打击了其他药企对于ADC药物开发的热情。

直到2011年第二款ADC药物Adcetris被推出，这十年的沉寂才被打破。Adcetris不仅是全球第二款ADC药物，也是第二代ADC药物的典型代表。然而，就在业内以为ADC药物市场将爆发时，技术瓶颈仍限制着ADC药物的发展。第二代ADC药物除了在抗体和小分子药物上有改进，还选用了结构更为稳定的连接子，因此显示出了更优良的临床疗效和安全性，但其治疗窗口仍然较窄，副作用仍然较强，也存在耐药现象，使得2011年至2016年期间ADC市场仍是问津者寥寥。

好在辉瑞将Mylotarg撤市后并没有放弃对其开发和改进。通过调整给药剂量，少量多次给药，并设计多个阶段进行诱导后治疗AML，Mylotarg在对AML一线、二线的治疗中产生了优秀的临床试验结果。凭借着优秀的III期临床试验结果，Mylotarg在2017年再次获得FDA的上市批准，并获得了孤儿药称号。

在多年的努力之下，第三代ADC 药物终于出现。对比第二代ADC药物，第三代的连接子和细胞毒性药物有了更大的进步，药物毒性降低，半衰期延长， 药代动力学效率也有所提升。

经历三代技术的更新迭代，ADC药物设计不断完善，终于在2019年迎来了爆发。FDA在一年内先后批准了3款ADC药物上市，而Seattle Genetics的Adcetris和罗氏/ImmunoGen共同开发的Kadcyla在2019年分别取得了10.81亿美元和15.72亿美元销售额的好成绩，已然成为“重磅炸弹”产品。这一系列的进步极大地增强了药企对ADC药物的信心，同年全球范围内有近90个ADC药物进入临床试验。

02 全球药企“竞技场”

回看ADC药物的发展历程，可谓是 “十年寒窗无人问，一举成名天下知”。目前，全球共有13款ADC药物上市，其中有8款获批于2019年及以后。经历过数次沉浮、技术迭代，ADC药物迎来爆发后，已然成为国内外药企的全新“竞技场”。

在已经上市的ADC药物中，Seattle Genetics的Adcetris、罗氏的Kadcyla和第 一三共的Enhertu被视为“经典”的ADC药物。

Adcetris作为全球第二款上市的ADC药物，不仅是第一个特定用于间变性大细胞淋巴瘤的新药，还是过去近40年以来FDA批准的第一个难治性霍奇金淋巴瘤的一线用药，改变了CD30淋巴瘤的治疗方式，也树立了霍奇金淋巴瘤一线治疗的新标杆。

罗氏旗下公司基因泰克所开发的Kadcyla是全球第一个获批用于乳腺癌的ADC药物，其适应证为“HER2阳性早期乳腺癌的辅助治疗”和“HER2阳性转移性乳腺癌的二线治疗”。作为曲妥珠单抗与美坦新衍生物组成的ADC药物，Kadcyla与曲妥珠单抗头对头的数据显示，Kadcyla辅助治疗3年内,无浸润性肿瘤复发生存率为88.3%，高于曲妥珠单抗组的77%。
日本第一三共所研发的Enhertu是由抗HER2的人源抗体和I型拓扑异构酶抑制剂偶联而成的新型ADC，适应证为Kadcyla经治HER2阳性转移性乳腺癌，其治疗效果更胜Kadcyla。Enhertu也被美国FDA授予突破性疗法认定，用于治疗HER2阳性，局部晚期或转移性乳腺癌患者。除了乳腺癌外，在其他许多肿瘤类型中，Enhertu也表现出很强的抗肿瘤活性。甚至有人评价Enhertu为 “ADC药物的翻身之作”。

除了罗氏、Seattle Genetics、第一三共等药企对ADC充满热情外，其他跨国 药企对此也是大手笔。

2019年3月，阿斯利康与第一三共达成了一项总价值高达69亿美元的免疫肿瘤学合作，以期共同开发Enhertu用于治疗各种HER2表达水平或HER2突变的癌症患者，包括胃癌、结直肠癌、肺癌及HER2低表达的乳腺癌等患者。

2020年9月，吉利德宣布以210亿美元收购Immunomedics以获得其靶向Trop-2的ADC药物Trodelvy。这也成为吉利德在ADC药物领域的重要部署。

2020年11月，默沙东宣布以27.5亿美元现金收购VelosBio，获得其一款靶向ROR1的ADC药物VLS- 101。2020年10月，VelosBio宣布启动评估VLS-101用于治疗实体瘤的II期临床试验，包括三阴性乳腺癌、激素受体阳性和/或HER2阳性乳腺癌和非鳞状非小细胞肺癌患者。而在早期临床试验中，VLS-101也表现出可控的安全性和抗肿瘤活性。
从全球范围来看，ADC行业的合作与并购已成为热门方向。

有数据预测，到2025年ADC药物的市场规模将达99.3亿美元，发展空间巨大。Cortellis数据显示，截至2020年Q1，全球处于活跃状态的ADC药物共311个。其中，进入临床II期和III期的研发管线有33个。

目前已经上市的ADC药物多来自欧美国家，中国也迎来了首款自主研发的ADC上市药物，其他药企也正在快速跟进中。

2019年12月，君实生物以3000万元预付款和2.7亿元里程碑金额引进多禧生物的Trop-2靶向ADC药物DAC-002。这款ADC是Trop-2单抗通过智能连结体偶联抗微管蛋白TubulysinB类似物的药物，主要用于治疗Trop-2阳性三阴性乳腺癌、小细胞肺癌、胰腺癌等实体肿瘤。2019年11月8日，DAC-002的临床试验申请获得受理。
处于国内ADC药企第一梯队的东曜药业，其候选核心产品TAA013已进入III期临床阶段。TAA013是一种含有曲妥珠单抗-美坦新衍生物的在研ADC药物，旨在成为与Kadcyla比肩的药物，用于治疗HER2阳性乳腺癌。Kadcyla也在2020年1月进入中国市场。

2020年4月，Immunomedic研发的Trop-2ADC药物Trodelvy在美获批上市。Trodelvy凭借着远高于传统治疗方法的效果，一鸣惊人，成为备受关注的治疗三阴性乳腺癌新药。而云顶新耀早在 2019年便获得了Trodelvy在大中华区、韩国及部分东南亚国家和地区，针对所有癌症适应证开发、注册和商业化的独家授权。目前，云顶新耀的戈沙妥组单抗上市申请拟获优先审评资格，用于治疗接受过至少两线既往治疗的转移性三阴性乳腺癌成人患者。5月17日，中国国家药品监督管理局已受理戈沙妥组单抗的生物制品上市许可申请。

2020年10月，华东医药以4000万美元预付款和2.65 亿美元里程碑金额引进ImmunoGen的FRα靶向ADC药物MirvetuximabSoravtansine。该产品是全球首个针对FRα阳性卵巢癌的ADC在研药物，用于治疗叶酸受体高表达的铂类耐药卵巢癌。

恒瑞医药不仅加入了ADC大战，并且是多管齐下。目前, 恒瑞医药已披露4款ADC药物研发进展。靶向c-MET的 ADC药物SHR-A1403、靶向HER2的SHR-A1201和SHR-A1811都处于临床阶段。今年1月，恒瑞医药第四款ADC药物SHR-A1904的临床试验申请也获得NMPA受理。

03 热赛道的“冷”思考

虽然近几年全球药企对于ADC药物研发热情高涨，但这并不意味着这个赛道研发成功率更高。相反，由于ADC药物的基本组成部分抗体、连接子和细胞毒性药物都影响着产品最终的安全性和有效性，其开发工艺比传统抗体药物和化疗药物开发工艺更复杂、更难。

今年Q1，百奥泰对多款ADC药物的相继放弃，为这个赛道的火热浇了一盆 “冷水”。今年3月初，百奥泰宣布放弃其ADC药物BAT8003和单抗BAT1306的临床开发。而在2月份，百奥泰已宣布另一款ADC药物BAT8001III期临床试验失 败。根据百奥泰公布的2020年报计算，三款药物让百奥泰损失研发投入费用3.4亿元。

同样是今年3月，辉瑞将其两款ADC在研药物PYX-201和PYX-203出售给了美国生物技术公司Pyxis Oncology。其中，PYX-201是一款全球首创非内化ADC药物，通过靶向实体瘤中过表达的肿瘤限制性抗原，选择性地杀死肿瘤细胞，同时增强抗癌免疫应答。与内化 ADC药物相比，非内化ADC药物可以不用进入癌症细胞内，而在胞外释放细胞毒药物，在局部微环境中发挥作用。

而 PYX-203是一款靶向血液瘤的ADC药物，通过高效DNA破坏剂来减少肿瘤耐药性和防止肿瘤复发。将“很有潜力” 的在研产品转售他人，辉瑞的操作也值得业界思考。作为研发出全球首个上市ADC药物的公司，辉瑞的动向也值得“后来者”参考。

除了国际药企在ADC赛道上的反常操作和国内公司偶有折戟的情况外，靶点扎堆、适应证聚集也是ADC赛道面临的主要问题。

据数据统计，全球在研ADC药物靶点排名前三分别为HER2、EGFR、Trop-2，适应证有近95%均为癌症。在靶点与适应证高度“重合”的情况下，可想而知未来的市场竞争将会多么激烈。

曾经PD-(L)1药物研发扎堆，使得 PD-(L)1赛道异常拥挤，其研发回报率也受到影响。如今ADC药物也大有扎堆趋势，是否会重蹈PD-(L)1覆辙?

在2021中国医药创新100峰会上，启德医药董事长兼总裁秦刚也强调想要在ADC赛道上竞争，不仅要考虑国内玩家，还要考虑跨国药企，差异化更是关键。

“相信未来五年全球还会有若干具有重磅潜力的ADC药物进入市场。需要明确的关键意识是，我们当下讨论ADC赛道分析一定是放在全球化的市场竞争格局下讨论才有意义，因为近几年中国医疗政策改革形成的局面已使得中国的新药创新不再独立于全球。所以，ADC企业布局产品线，从开发早期就要思考清楚定位，竞争者除了国内的玩家也包含了一系列的国际竞争者。如果我们再用仿制药的思维去做 ADC药物的临床开发，那么面对面对的挑战将非常大。如果产品开发策略上定位是跟随，哪怕速度再快，也很难去竞争。”秦刚说道。

本文首发于《医药界·E药经理人》杂志5月刊