今年早些时候，《柳叶刀-公共卫生》（The Lancet Public Health）发表来自牛津大学团队的论文，对英国近百万女性长达20年的前瞻性研究提出了挑战现有指南的观点：不积极社交主要是痴呆症逐渐发作的前期表现，而非导致痴呆症的原因。论文发表后引起热议，近期《柳叶刀-公共卫生》再次刊登业内学者和研究团队的讨论。今天，我们就来看看这项研究的具体内容，以及不同视角的科学探讨。

我们知道，痴呆症病理过程往往是渐进的，比如淀粉样蛋白和tau蛋白的异常沉积或其他脑部病变的发展。一些研究也观察到，在痴呆症被明确诊断之前10年，就出现体重减轻和身体活动减少的表现。因此，这项研究的一个背景假设是，痴呆症的临床前缓慢发展，也可能在相当长的时间里影响一个人的心理精神状态，从而减少参与对认知有刺激的活动。

为了尽可能区分减少认知和社交活动是痴呆症的“因”还是“果”，需要开展随访时间足够长的前瞻性研究，以更可靠地分析短期和长期关联。牛津大学团队带来的正是一项为期20年的大型研究分析。

这项英国百万女性研究始于1996-2001年。起初，约有130万女性受邀参加英国国民健康服务（NHS）乳腺癌筛查，并依托这些女性信息衍伸开展了这项痴呆症研究。在2001年前后，约85万女性提供了她们参与各种认知和社交活动（包括成人教育，艺术、工艺或音乐团体以及志愿者工作）的信息，当时，她们平均60岁，约28万人（33%）参加了这些活动中的至少一项。2006年前后，还有约68万女性提供了阅读活动信息。

同时，基于NHS电子医疗记录，研究团队收集了她们首次记录到痴呆症的入院信息，并分析这些认知、社交活动与后续0-4年、5-9年和10年或更长时间的痴呆症风险关联。

在首次报告活动信息10年后，只有1%的女性失访，近80万人（93%）仍然活着，且没有痴呆症医疗记录。平均随访16年后，有31187人（4%）至少有一次住院记录提及痴呆症，其中，25636（3%）人首次记录到痴呆症时，距离随访开始时已经过去了10年以上。

分析发现，从第一次收集活动参与信息后，只有在第一个十年里，不参与认知或社交活动与更高的痴呆症风险有关；而在第二个十年里，这种关联几乎消失了。

细分不同活动来看，结果也是相似的。无论是参与成人教育，参与艺术、工艺或音乐团体，参与志愿者工作，都与未来10-20年里的痴呆症风险没有显著关联。

而且，无论起初报告活动信息时是50岁+、60岁+或70岁+，对于不同年纪的女性，都是如此，认知或社交活动并未显著影响长期痴呆症风险。

▲相比参与各种活动（虚线），不参与活动者0-4年、5-9年和10年后得痴呆症（以首次入院记录时间计）的风险。A-成人教育，B-艺术、工艺或音乐团体，C-志愿者工作，D-任何三种活动之一。

竖条为99%置信区间。每个红色方块的大小与统计信息量成正比。（图片来源：参考资料[1]）

不过，值得注意的是，在调整其他因素的影响时，研究团队发现，如果仅调整年龄和居住地区，对参与活动与未来痴呆症关联影响最大的因素是教育程度和自评健康程度。

阅读信息收集得更晚，但也表现出了相似的趋势，随着时间推移，与多年后的痴呆症风险关联越来越弱。在报告阅读信息后0-4年，不阅读人群痴呆症风险为阅读人群3.18倍，在10年后已经无统计学显著差异。

▲相比参与阅读（虚线），不参与阅读者0-4年、5-9年和10年后得痴呆症（以首次入院记录时间计）风险。

竖条为99%置信区间。每个红色方块的大小与统计信息量成正比。（图片来源：参考资料[1]）

因此，研究团队提出，只有拉长时间轴，回望过去，我们才能更好理解生活方式对健康的影响。这种近期相关、更长期不相关的分析结果提示，痴呆症被诊断出来前，由于逐渐发作，各种精神和身体活动就会逐渐减少，而不是因为不活动会导致未来得痴呆症。

业内同道挑战

论文发表后，对于数据解读和得出的结论，美国路易斯维尔大学（University of Louisville）神经病学系Robert P Friedland博士提出挑战。《柳叶刀-公共卫生》刊登了这一组探讨。

Robert P Friedland博士认为，一方面，有大量生物学证据支持认知和身体活动对大脑有益，参与活动与短期（10年内）痴呆症风险降低，并不是只能被解释为“反向因果”，也可能就是直接因果关系。比如，具有严格疾病评估和更长时间追溯的回顾性病例对照研究中，约72岁的193 名阿尔茨海默病患者和358名对照人群，被问及20-60岁期间26项活动的参与情况，结果表明活动量低于平均值的人患阿尔茨海默病的风险高了近3倍。

另一方面，还有许多研究表明此类活动在预防心脏病和高血压方面仍然有价值。因此，这项研究并不足以撼动目前“多参与认知社交活动以预防痴呆症”的指南建议。

作者团队回复

对此，作者团队也进行了反驳并再次重申观点。

首先，关于为何解读为“反向因果”，作者强调，更长期来看，反向因果偏差会逐渐缩小，不同时间数据的对比支持了短期关联是“反向因果”。作者团队还补充了身体活动的数据，与认识和社交活动呈现相似趋势。在报告缺乏身体活动后的第一个十年内，痴呆症发病明显过多，而身体活动与10-20年后的痴呆症发病不再相关。

▲英国百万女性研究中，相比参与活动，不参与身体活动（蓝线）、认知或社交活动（红线）与痴呆症风险的关联（图片来源：参考资料[4]）

作者团队进一步指出，Robert P Friedland博士引用的证据均是小型研究，而且在明确知道受试者患阿尔茨海默病的情况下，收集既往活动信息很容易产生回忆偏差。相比之下，英国百万女性研究是前瞻性的，其优势在于，在发病前多年就记录了活动信息，可以提供长期影响的公正证据；而且，借助国家数据库，几乎完整记录了研究人群的痴呆症和其他疾病就诊记录。

同期评论文章评价

《柳叶刀-公共卫生》同期发表的评论文章指出，关于痴呆症的风险因素，探索反向因果关系的可能性特别重要，因为阿尔茨海默病（痴呆症最常见形式）的退化过程可能在确诊认知障碍之前几十年就开始了。英国百万女性研究以庞大的样本量和长期随访数据，提供了一个独特的机会来解决这个问题，贡献了重要证据。

评论文章同时指出，这项研究也有一些局限性，比如自我报告的活动参与信息和基于住院数据库的痴呆症信息都可能不精确。未来我们需要更多进一步的研究，从生命历程的角度，来分析可改变风险因素与痴呆症的因果关系、关联强度和时间窗。

参考资料

[1] Sarah Floud, et al., (2021). Cognitive and social activities and long-term dementia risk: the prospective UK Million Women Study. The Lancet Public Health, DOI: https://doi.org/10.1016/S2468-2667(20)30284-X

[2] Geir Selbæk. (2021). Dementia risk: time matters. The Lancet Public Health, DOI: https://doi.org/10.1016/S2468-2667(21)00010-4

[3] Robert P Friedland. (2021). Cognitive and social activities and long-term dementia risk. The Lancet Public Health, DOI: https://doi.org/10.1016/S2468-2667(21)00071-2

[4] Sarah Floud, et al., (2021). Cognitive and social activities and long-term dementia risk – Authors' reply. The Lancet Public Health, DOI:https://doi.org/10.1016/S2468-2667(21)00072-4