在4月底进行为期三天（4月27日至29日）的美国FDA肿瘤药专家咨询委员会（ODAC）会议【FDA对3款PD-(L)1的6项加速批准“再审”】，专家小组对3款PD-（L）1（Tecentriq，Keytruda和Opdivo）的6项加速批准进行讨论投票，在业界最为关注的乳腺癌和膀胱癌一线治疗地位适应症领域，再次获得支持，在消化系统肿瘤（胃癌、肝细胞癌）二、三线疗地位几乎崩溃。考虑到此前4项加速批准适应症撤回，似乎PD-（L）1一线治疗地位适应症领域更加稳定！【PD-(L)1开启适应症撤回潮，下一个目标是谁？】

乳腺癌

1
Tecentriq

适应症：Tecentriq与Abraxane（nab-紫杉醇）联合治疗PD-L1阳性转移性三阴性乳腺癌（TNBC）

背景：IMpassion130试验显示，在PD-L1阳性患者中，与单独使用Abraxane相比，Tecentriq/Abraxane组合可将肿瘤表达PD-L1至少为1％转移性三阴性乳腺癌患者疾病进展或死亡风险降低了40％。

在纳入包括PD-L1阴性患者所有参与者研究中，该疗法仅将死亡风险降低了13％，而在IMpassion131验证性试验中，单用Abraxane组比接受联合治疗组患者效果更好。

FDA：4月27日下午，由FDA召集的一个外部专家小组对Tecentriq与Abraxane（紫杉醇）联合用于治疗PD-L1阳性转移性三阴性乳腺癌（TNBC）益处的进行讨论。

FDA肿瘤学部主任Laleh Amiri-Kordestani博士在会议上说：“该试验可能对总体生存造成不利影响。”

最终，专家小组以7票对2票赞成支持继续批准，以便调查人员可以在Tecentriq/Abraxane组合研究中收集更多数据。

公司：罗氏在陈述中表示，相信未来的验证性试验可能会显示出Tecentriq/Abraxane组合在转移性三阴性乳腺癌中的治疗益处；同时，针对转移性三阴性乳腺癌患者缺乏有效的治疗方法，将继续使该组合保留在市场上。

与此同时，罗氏还正在进行三项Tecentriq用于转移性三阴性乳腺癌的Ⅲ期研究。
膀胱癌（尿路上皮癌）

1
Keytruda

适应症：Keytruda用于先前未接受过治疗且不符合顺铂资格的患膀胱癌者，其肿瘤表达PD-L1的总阳性分数至少为10，或者无论PD-L1状态不符合任何铂类化学疗法的膀胱癌患者
背景：根据肿瘤缩小数据，FDA于2017年对Keytruda用于不符合顺铂治疗资格一线膀胱癌患者附条件批准，但在Keynote-361验证性试验的中期阶段，发现PD-L1表达水平低的患者比接受铂化学疗法的患者疗效更差。而Keynote-361最终结果显示，Keytruda联合化疗在防止死亡方面并没有优于单独化疗。

FDA立即采取行动，将不适合顺铂治疗的患者限制为PD-L1阳性综合评分为10或更高的患者，以及不能接受任何铂类化学疗法的患者，无论其PD-L1状态如何。

在Keynote-361失败之后，辉瑞和德国默克的PD-L1抑制剂Bavencio获得了FDA的全面批准，作为一种单药疗法，用于接受一线含铂化疗后病情没有进展的局部晚期或转移性尿路上皮癌成人患者的一线维持治疗。Bavencio可将患者的死亡风险降低了31％，进而使Keytruda治疗中的一线地位进一步受到质疑。

FDA：4月28日上午，FDA肿瘤药物咨询委员会(ODAC)会议上，专家小组投票支持该药物维持当前在一线膀胱癌中的批准适应症。

几位专家小组成员表示在“艰难决定”中，专家咨询委员会以5票对3票赞成保留Keytruda的附条件性一线膀胱癌批准，并将等待其他临床数据。

公司：默沙东在一份声明中说，该公司对委员会的积极投票感到高兴。“晚期尿路上皮癌作为最常见的膀胱癌类型，临床上仍然对其他治疗方案具有迫切需求。我们在膀胱癌方面拥有广泛的临床开发计划，随着研究的进展，我们期待与FDA紧密合作。”

同时，默沙东提出了LEAP-011试验作为后续验证性研究，该试验将比较Keytruda联合Lenvima（仑伐替尼）与Keytruda单独用药在PD-L1阳性，不适合顺铂治疗患者中的疗效。

2
Tecentriq

适应症：Tecentriq适用于不能接受含顺铂化疗的PD-L1表达水平覆盖肿瘤浸润免疫细胞5％或更多膀胱癌患者一线治疗的附条件批准

背景：FDA最初的问题是，对IMvigor130验证性试验的中期分析得出了不同的生存结果。但是罗氏公司希望在明年进行最终分析。

对IMvigor130试验的早期审查发现，与化学疗法相比，Tecentriq单药治疗降低PD-L1患者的生存率，导致FDA对此患者群的标签限制。最终，罗氏报告说，Tecentriq与化学疗法组合可将疾病进展或死亡的风险降低18％，因为采用Tecentriq疗法的患者无疾病进展生存期为8.2个月时，而单独化疗的生存期为6.3个月。

在两次中期分析中，Tecentriq与化学疗法组合分别将死亡风险降低了17％和16％，因此总体生存率没有统计学意义。

同时，在顺铂治疗失败中的IMvigor211试验未能证实对Tecentriq的益处，罗氏最近已撤回了该药物的二线适应症。另外，IMvigor010试验在评价Tecentriq与简单观察后对高风险的肌肉浸润性膀胱癌进行了对比，结果也显示Tecentriq在延缓疾病复发方面没有益处。

FDA：在膀胱癌适应症，与对默沙东的Keytruda表决不同，罗氏的Tecentriq面临的批评程度远低于默沙东，专家小组投票结果为10票赞成，1票反对，以维持该药物作为一线治疗的附条件批准，用于不能接受含顺铂化疗的PD-L1表达水平覆盖肿瘤浸润免疫细胞5％或更多的膀胱癌患者。

不过，专家组大多数成员一致认为，如果没有更进一步的数据，就不能对Tecentriq作为一线膀胱癌药物的优劣做出任何决定。

唯一的反对者是FDA肿瘤药物咨询委员会主席Phillip Hoffman博士，他提到IMvigor211试验是在接受铂类化学疗法治疗的患者中进行，但未能证实其益处，促使罗氏撤回Tecentriq以用作二线适应症。

公司：罗氏也正在等待IMvigor130试验的最终生存结果。罗氏在一份声明中说，在获得委员会对膀胱癌和三阴性乳腺癌的积极投票之后，公司“将在这些适应症中继续与FDA合作，为Tecentriq采取下一步行动。”

消化系统肿瘤

1
Keytruda

适应症：Keytruda用于氟嘧啶-含铂的化学疗法，以及HER2/neu靶向治疗（如果适用）治疗后疾病进展的局部晚期或转移性胃或胃食管交界处（GEJ）腺癌，且其肿瘤表达PD-L1 [合并阳性评分（CPS）≥1]

ODAC以6票对2票，反对Keytruda用于特定胃癌患者三线治疗的加速批准。

观点：ODAC小组成员Christopher H. Lieu博士解释投票时说“我认为，根据KEYNOTE-059的适中反应率和明显的未满足需求，Keytruda在三线治疗中加速批准是适当的，但情况已经发生了明显变化。而且，三线治疗患者以前极不可能[没有]接受某种形式的免疫检查点治疗。值得注意的是，KEYNOTE-061和-062缺少积极数据令人不安。尽管来自

KEYNOTE-059的数据显然令人鼓舞，但它也进一步支持以下事实：患有GEJ癌症的患者很可能已经接受了免疫检查点治疗，以及在胃癌也接受了一线治疗。因此，目前我不认为该适应症应该照原样继续批准。”

大多数专家组认为在Keytruda这种三线治疗方案中，对免疫治疗的益处未得到支持或最佳，或者患者现在更可能在早期治疗中就接受免疫检查点抑制剂，这可能会改变三线治疗中对Keytruda的益处。

2
Keytruda

适应症：Keytruda用于治疗先前已使用索拉非尼治疗的肝细胞癌（HCC）

ODAC以8票对0票，支持维持Keytruda用于治疗以前接受过索拉非尼治疗肝细胞癌患者的加速批准。

观点：ODAC投票成员，科罗拉多大学医学教授Christopher Lieu医师在接受采访时说：“根据KEYNOTE-224观察到的中度反应率和明确的未满足需求， Keytruda在二线治疗中加速批准是适当的。我认为这一批准的关键问题在于，肝细胞癌治疗的环境已经发生了巨大变化，现在在较早治疗环境中免疫治疗已经获得了批准，这使该批准在难治环境中的持续需求产生了疑问。在难治性环境中，患者极有可能以前曾接受过某种形式的免疫检查点治疗。但是，如果我们假设一线治疗中15％至20％的患者无法接受贝伐单抗，那么在可能存在总体生存获益的二线治疗中，在未接受过免疫治疗的人群中继续适应症是否合理？我相信这个答案是肯定的，直到我们从KEYNOTE-394研究获得最终结果为止。”

3
Opdivo

适应症：Opdivo作为单一疗法，用于治疗先前已使用索拉非尼治疗的肝细胞癌（HCC）

ODAC以5票对4票，反对Opdivo用于治疗以前接受过索拉非尼治疗的肝细胞癌患者继续加速批准。
观点：ODAC投票成员，杜克大学医学院医学助理教授Anthony D. Sung博士说：“数据还不存在，听起来好像还没有计划产生更多数据的试验……虽然我相信可能会有个人受益，

但我认为总体上没有这些数据。”

关于继续加速批准的审议，ODAC临时投票成员医学博士Mark Lewis表示：“……这是一个极其细微而困难的决定。当我试图计算风险收益时，我既需要分子又需要分母，而这两个数量在这里对我来说都不是很清楚。”

38项加速批准未转化占比达60%

4月22日，FDA加速批准葛兰素史克抗PD-1疗法Jemperli（Dostarlimab-gxly，前称TSR-042），成为获得美国批准的第7种抗PD-（L）1药物。Dostarlimab联合化疗的Ruby试验是一项受控制的Ⅲ期子宫内膜癌研究，可能是支持Jemperli获得FDA加速批准的试验数据。

截至目前，7款抗PD-（L）1单抗共获得了FDA的38项加速批准，仅Keytruda就有18项加速批准，其中11项未经验证性研究证实其疗效。Opdivo紧随其后，有12项加速批准，其中5项尚未转化为完全批准。

总之，在7款抗PD-（L）1单抗获得FDA的38项加速批准中，撤回4项（11%），经后期验证性试验研究后转化为完全批准11项（29%），而未转化为完全批准的有23项（60%）。