美国 FDA 于 4 月 26 日发布了《针对严重衰弱或危及生命疾病的个体化反义寡核苷酸治疗药的非临床检测》指南草案，介绍了支持针对个体化反义寡核苷酸药物研究性新药申请（IND）的 FDA 建议的非临床信息。

FDA 代理局长 Janet Woodcock 表示，该指南的发布源于“为明确开发个体化药物时代的新药而做出的更大努力。”今年年初 FDA 就发布了一份新的关于个体化反义寡核苷酸药物 IND 申请的程序建议指南，提供了有关早期开发和 IND 提交过程的澄清，是 FDA 与正在开发这些个体化药物产品的人员合作的第一步。【FDA 发布个体化反义寡核苷酸药物申报的指南草案 2021/01/05】

该指南草案“预期将有助于为充分的 IND 前和 IND 申报做准备，以供 FDA 审评，从而能够迅速启动临床试验。”

鉴于指南所涉及的研究性反义寡核苷酸的使用将仅针对少数患有严重衰弱或危及生命疾病的个体，因此，指南建议用于支持首次人体（FIH）暴露的非临床安全性数据包的范围通常不如一般情况下为用于更广泛用途或在较不严重的临床情况下使用的反义寡核苷酸产品的开发所建议的那么广泛。

FDA 表示，“为弥补因数据有限而带来的更大风险，”申办人应提供“令人信服的体外和/或体内概念验证（POC）数据”以支持申请。

FDA 推荐了具体的非临床安全性研究来支持申报。杂交型依赖脱靶评价（Hybridization-dependent off-target assessment），其中应包括使用基于局部比对算法的搜索工具以及其它计算机工具或体外评价脱靶结合的可能性。安全性药理学研究应包括评估“核心安全性药理学组（心血管、中枢神经和呼吸系统）中的作用”。一般毒性研究应包括单一设计合理、符合非临床管理规范（GLP）的一般毒性研究，以支持首次人体给药。这样的研究可以在啮齿动物或非啮齿动物中进行。

指南建议进行一项为期三个月的毒性研究，以评估启动人体给药、剂量递增和慢性治疗的安全性。对于快速进展为死亡或快速进展为严重不可逆疾病的临床表型，FDA 建议 IND 申报人应至少包括一项正在进行的为期 3 个月的毒性研究产生的至少 2 周的数据。而对于较慢进展的临床表型，则需要在初始 IND 中提交已完成的 3 个月毒性研究报告。

另外，指南草案还给出了首次人体给药剂量以及剂量递增方面的考虑。

作者：识林-苜蓿