抗体-药物偶联物（ADC）含由靶向特定肿瘤相关抗原的单克隆抗体（mAb）与细胞毒性有效载荷相连，该方法将mAb靶向递送与杀死肿瘤的有效载荷结合在一起，有效载荷的毒性通常太大而无法全身给药。近年来得益于定点偶联技术、细胞毒性药物及抗体修饰技术的突破和进步，ADC药物也逐渐成为近年全球肿瘤药物研发和市场的热点领域。

11种ADC全球获批准上市

近年来，ADC在肿瘤学领域的地位越来越重要。目前全球有11种ADC获批准上市用于治疗血液学和实体瘤等恶性肿瘤，其中10种获得FDA批准，Rakuten Medical的Akalux(cetuximab sarotalocan)于2020年9月25日获日本PMDA批准用于治疗头颈癌，尚未获FDA批准（表1）。



血液肿瘤

在血液系统恶性肿瘤领域，辉瑞的Mylotarg（Gemtuzumab ozogamicin）是首种肿瘤ADC，于2000年在美国获得了FDA加速批准用于治疗CD33+急性髓细胞白血病复发（AML）。该药物于2010年因在一项III期临床试验中毒性和缺乏疗效而被撤回，但FDA在2017年批准了更低剂量。该药物也在日本和欧洲获得批准。
西雅图遗传医学/武田的与单甲基澳瑞他汀E（vedotin，MMAE）连接的CD30特异性单克隆抗体Adcetris（Brentuximab vedotin）是第二种肿瘤ADC，该药已在美国，欧洲和日本批准用于霍奇金淋巴瘤和间变性大细胞淋巴瘤。还有两种靶向CD22的ADC获得批准：辉瑞用于复发/难治性（R/R）急性淋巴细胞白血病的Besponsa（inotuzumab ozogamicin）和阿斯利康/Innate Pharma用于R/R毛细胞白血病的Lumoxiti（Moxetumomab pasudotox）。
在过去的两年，两种新型靶点的ADC已经获批准：罗氏的Polivy（polatuzumab vedotin-piiq）和葛兰素史克的Blenrep（belantamab mafodotin）。Polatuzumab vedotin可将MMAE递送到表达CD79b的B细胞，被批准用于R/R弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）患者。Belantamab mafodotin靶向BCMA（也称为TNFRSF17），被批准用于R/R多发性骨髓瘤患者。

实体瘤

实体瘤领域，罗氏的Kadcyla（trastuzumab emtansine）是第一种被批准用于实体瘤的ADC，该疗法被批准用于早期和转移性HER2 +乳腺癌。

第二种靶向HER2的ADC是第一三共/阿斯利康的Enhertu（trastuzumab deruxtecan）被批准用于先前治疗的转移性HER2 +乳腺癌。trastuzumab emtansine和trastuzumab deruxtecan的细胞毒性有效载荷不同（分别是微管蛋白抑制剂和拓扑异构酶I抑制剂）。trastuzumab deruxtecan也被批准用于先前治疗的转移性HER2 +胃癌。

吉利德的Trodelvy（Sacituzumab govitecan）是与伊立替康的活性代谢物SN-38偶联的抗TROP2 mAb，已被批准用于先前治疗的转移性三阴性乳腺癌。

西雅图遗传医学/安斯泰来的Padcev（Enfortumab vedotin）是MMAE欧联靶向于nectin-4的mAb，也是第一种批准用于尿路上皮癌适应症的ADC。Rakuten Medical的

Akalux（cetuximab sarotalocan）是最新批准的ADC，是一种靶向表皮生长因子受体（EGFR）的mAb，偶联了一种可在光激活后诱导肿瘤细胞死亡的sarotalocan，该药于2020年9月在日本获得了有条件批准用于治疗头颈癌。

晚期管线积极推进

目前，针对现有和新型靶点的大量ADC正在临床开发中（表2）。



Byondis公司的Trastuzumab duocarmazine是抗HER2 ADC，治疗转移性HER2+乳腺癌处于III期临床开发中。在2018年1月，该药物在经过大量预处理的HER2 +乳腺癌中获得了基于I期数据的FDA快速通道指定。这些发现支持了TULIP III期临床试验的启动，预计今年将进行试验。荣昌生物的Disitamab vedotin是另一种抗HER2 ADC，在我国用于治疗乳腺癌研究处于III期开发中，而针对HER2+胃癌和尿路上皮癌适应症在我国已提交上市申请。第一三共的抗HER3 ADC Patritumab deruxteca治疗结直肠癌和非小细胞肺癌（NSCLC）也处于II期开发中。

ImmunoGen的Mirvetuximab soravtansine是一种抗叶酸受体α（FRα）mAb，与高度细胞毒性的美登木素生物碱欧联，目前正在对表达高水平FRα的铂耐药性卵巢癌患者进行两项III期临床试验中。西雅图遗传医学/Genmab的Tisotumab vedotin是一种抗组织因子ADC，目前针对复发性或转移性宫颈癌正处于III期开发中；该适应症已于2021年2月向FDA提交上市申请。

第一三共/阿斯利康的Datopotamab deruxtecan和赛诺菲的SAR408701用于先前治疗的转移性NSCLC都是处于III期开发阶段。Datopotamab deruxtecan是一种靶向TROP2的ADC，正在对无可操作基因组改变的患者进行评估。SAR408701是一种抗CEACAM5 mAb，通过可裂解的接头与美登木素生物碱类药物DM4偶联；对肿瘤过度表达CEACAM5（约占肺腺癌的20％）患者正在进行III期试验。CEACAM6在各种上皮恶性肿瘤中过表达，Helix BioPharma靶向CEACAM6的L-DOS47正在NSCLC和胰腺癌的II期开发中。

ADC Therapeutics的Loncastuximab tesirine是与吡咯并苯并二氮杂二聚体欧联的抗CD19 mAb。该疗法作为R/R DLBCL单一疗法的《处方药使用者费用法》的生效日期为2021年5月21日。loncastuximab tesirine和罗氏已上市Rituxan/MabThera（rituximab，利妥昔单抗）组合正在III期试验中。ADC Therapeutics/Genmab的Camidanlumab tesirine一种抗CD25 ADC，正在R/R霍奇金淋巴瘤的关键性II期研究中进行评估。

前体药物欧联物技术具有保护表达靶抗原的正常组织不受ADC影响，并且还可能会改善有效载荷暴露。CytomX Therapeutics/艾伯维的CX-2029和CytomX Therapeutics的 CX-2009都是处于II期开发中的前体药物欧联物。CX-2029和CX-2009分别靶向于CD71和CD166。

此外，还有多种ADC处于II期开发阶段，其新靶点包括LIV1（ladiratuzumab vedotin），AXL（BA3011）和MT1-MMP（膜1型基质金属蛋白酶；BT1718）。

未来市场可期

预计到2026年，ADC的全球销售额将超过164亿美元。届时，Trastuzumab deruxtecan将在2026年获得62亿美元的全球销售额，成为全球最畅销的ADC，主要是因为该药可用于乳腺癌的多个亚型（HER2+，HR +/HER2-和三阴性），而且治疗时间长。相比之下，Trastuzumab emtansine仅限于HER2+乳腺癌，预计2026年的销售额为23亿美元，并从2025年开始在美国受生物类似药进入市场的侵蚀。Enfortumab vedotin已获批准用于先前治疗的转移性尿路上皮癌，预计将在疾病进程的早期阶段获得更多的治疗患者，这将推动其全球销售额在2026年达到35亿美元。Sacituzumab govitecan可用于乳腺癌和尿路上皮癌，2026年销售额预计为11亿美元。Cetuximab sarotalocan的销售将受到对头颈部癌病灶的照射需求的限制。

预计到2026年，Brentuximab vedotin的全球销售额将达到18亿美元，这得益于其在霍奇金淋巴瘤多个亚型适应症的使用，以及在较小范围内其他利基血液系统恶性肿瘤的使用。Polatuzumab vedotin可能会受益于R/R DLBCL的竞争有限以及先前未治疗的DLBCL适应症扩展；预计在2026年将获得8.5亿美元的收入。在多发性骨髓瘤中，预计Belantamab mafodotin的应用将扩大到早期治疗领域，但预计将面临来自许多已上市药物的激烈竞争；预计到2026年，其全球销售额将达到近4亿美元。由于市场规模小（先前治疗过的急性淋巴细胞白血病和毛细胞白血病），预计Inotuzumab ozogamicin和Moxetumomab pasudotox的销售额将较低。随着新型ADC药物进入多种肿瘤学适应症，ADC的市场将在2026年以后进一步增长。



图片参考文献：FDA;NMPA;Nat Rev Drug Disco