这些发现有助于对基于人CMV的HIV实验性疫苗进行微调

在首次设计出一种新型的基于恒河猴巨细胞病毒毒株68-1（RhCMV）的疫苗约二十年后，来自美国俄勒冈健康与科学大学的研究人员正在解开为什么它能在大约一半非人类灵长类动物中阻止并最终清除HIV的猴子版本（称为SIV），以及为什么它是阻止人类感染HIV的一种有希望的候选疫苗。

在2021年3月25日，这些构建RhCMV疫苗平台的研究人员描述了它发挥作用的不寻常的生物机制。相关研究结果以一篇Science论文（下称第一篇论文）和两篇Science Immunology论文（下称第二篇论文和第三篇论文）的形式发表。

这些发现也有助于对在俄勒冈健康与科学大学开发的基于人CMV（HCMV）的HIV实验性疫苗（称为VIR-1111）进行微调，其中VIR-1111如今正在进行1期临床试验评估。该临床试验由Vir生物技术公司开展，该公司从俄勒冈健康与科学大学获得巨细胞病毒（CMV）疫苗平台技术许可。

俄勒冈健康与科学大学疫苗与基因治疗研究所副主任Louis Picker博士说，“了解这种基于RhCMV的SIV疫苗在恒河猴体内发挥作用的机制，让我们有办法快速判断人类疫苗的潜力。如果你在RhCMV疫苗中加入了错误的基因，那么疗效所需的关键免疫反应就不会形成。如果你想获得高度的保护，你必须准确地注射RhCMV疫苗，而且你必须知道你在寻找什么。”

第一篇论文指出嵌入RhCMV蛋白Rh67内的多肽VMAPRTLLL（VL9）可促进细胞内MHC-E运输和MHC-E限制性CD8+ T细胞对RhCMV感染的成纤维细胞的识别。剔除病毒VL9或让它发生突变破坏了MHC-E限制性的CD8+T细胞激活，导致CD8+T细胞仅针对MHC-II限制性表位作出反应。

这些反应在规模和分化程度上与RhCMV载体引起的反应相当，但不能防止SIV感染。因此，Rh67引导的MHC-E限制性CD8+ T细胞直接激活对这种RhCMV/SIV疫苗的效力至关重要。

通过内吞作用将MHC-E(红色)定位到成纤维细胞(蓝色)的细胞内空间，图片来自Science Immunology, 2021, doi:10.1126/sciimmunol.abg5413。

第二篇论文和第三篇论文描述了这种RhCMV疫苗需要产生一种不寻常的称为MHC-E限制性T细胞的CD8+ T细胞反应，以有效地抵御恒河猴中的SIV。

俄勒冈健康与科学大学疫苗与基因治疗研究所分子微生物学和免疫学教授Klaus Frueh博士，“一段时间以来，我们知道在接种这种用于对抗SIV的RhCMV疫苗的恒河猴身上有不寻常的T细胞反应。但我们不知道它们对防止SIV感染是否重要。这项研究清楚地表明，如果没有这种特殊的MHC-E限制性T细胞反应，我们就不会获得保护。”

在第三篇论文中，这些研究人员发现只有在天然的RhCMV的8个特定基因发生缺失或失活的情况下，这种疫苗才能产生这些特殊的T细胞来对抗SIV。而第一篇论文描述了如何需要RhCMV蛋白Rh67来激活对抗SIV的MHC-E限制性CD8+ T细胞。这两篇论文共同提示着需要如何设计基于CMV的疫苗来产生这些非常规的T细胞反应。

在第二篇论文中，英国牛津大学的Andrew J. McMichael博士领导的一个研究团队研究了从非人灵长类动物实验中获得的知识是否可以转移到人类身上。他们发现，MHC-E限制性CD8+ T细胞可以在实验室细胞培养液中发生增殖并抑制HIV。

这三篇论文是在2001年4月俄勒冈健康与科学大学疫苗与基因治疗研究所庆祝它的第一栋研究大楼开放20周年之际发表的。Picker和Frueh当时搬到俄勒冈州帮助建立了这个研究所：Picker自它成立以来一直领导其疫苗项目，而Frueh在2006年与Picker合作开展研究。

参考资料：
1.Marieke Verweij et al. Modulation of MHC-E transport by viral decoy ligands is required for RhCMV-SIV vaccine efficacy. Science, 2021, doi:10.1126/science.abe9233.
2.Hongbing Yang et al. HLA-E restricted Gag specific CD8+ T cells can suppress HIV-1 infection, offering vaccine opportunities. Science Immunology, 2021, doi:10.1126/sciimmunol.abg1703.
3.Daniel Malouli et al. Cytomegaloviral determinants of CD8+ T cell programming and RhCMV/SIV vaccine efficacy. Science Immunology, 2021, doi:10.1126/sciimmunol.abg5413.
4.HIV vaccine candidate's mysteries unlocked 20 years later
https://medicalxpress.com/news/2021-03-hiv-vaccine-candidate-mysteries-years.html