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成功挑战司美格鲁肽!礼来tirzepatide头对头III期研究成功,降糖减重更优
发布时间: 2021-03-05     来源: 医药魔方

3月4日,礼来宣布其开展的一项为期40周的 SURPASS-2研究的顶线结果证明了全部3个剂量的tirzepatide在改善成人2型糖尿病患者的血糖水平和体重方面均优于司美格鲁肽1mg。

SURPASS-2试验是礼来大型III期SURPASS项目中迄今为止规模最大的一个,在全球范围内招募了1879例每日单独服用二甲双胍≥1500mg不能较好控制血糖的成人2型糖尿病患者(基线HbA1c水平8.28,基线体重93.7kg),按照1:1:1:1随机分组,在二甲双胍基础上给予每周1次tirzepatide 5mg, 10mg,15mg或司美格鲁肽1mg,研究的主要终点是tirzepatide 10mg,15mg治疗组患者第40周的HbA1c水平较基线的改善程度不劣于司美格鲁肽。关键次要终点包括:1)tirzepatide 5mg组的降糖效果非劣效;2)HbA1c水平和体重较基线改善更明显以及tirzepatide 3个剂量组HbA1c<7的患者比例更高;3)tirzepatide 10mg,15mg治疗组患者HbA1c<5.7的患者比例更高。

按疗效估量的结果显示,3个剂量tirzepatide治疗组在降低血糖和减轻体重方面的效果均好于司美格鲁肽,并且HbA1c<7的患者比例均高于司美格鲁肽(10mg和15mg剂量组具有统计学显著性差异,5mg组同样具有统计学显著性差异)。

如果从治疗方案估量的具体数据来看,Tirzepatide 5mg, 10mg,15mg或司美格鲁肽1mg组HbA1c水平较基线分别降低2.01%,2.24%,2.30%,1.86%;体重分别降低7.6kg,9.3kg,11.2kg,5.7kg;HbA1c<7的患者比例分别为82.0%,85.6%,86.2%,79.0%;HbA1c<5.7的患者比例分别为27.1%,39.8%,45.7%,18.9%;

安全性方面,SURPASS-2试验报道的数据与之前研究以及GLP-1R激动剂的情况一致。Tirzepatide 5mg, 10mg,15mg或司美格鲁肽1mg最常见的不良事件均为胃肠道相关不良事件,包括恶心(17.4%,19.2%,22.1%,17.9%)、腹泻(13.2%,16.4%,13.8%,11.5%)、呕吐(5.7%,8.5%,9.8%,8.3%),因不良事件终止治疗的患者比例分别为51.%,7.7%,7.9%和3.8%。低血糖(<54mg/dL)的发生率分别为0.6%,0.2%,1.7%和0.4%。

Tirzepatide是一种新型的每周1次的GLP-1R和GIPR双重激动剂,是将两种肠促胰岛素的作用整合到了一个分子中 。GLP-1(胰高血糖素样肽1)是人体胃肠道黏膜天然分泌的一种“肠促胰素”,可以与胰岛细胞上的受体结合并刺激胰岛素分泌,进而产生降低血糖的作用,而且可以减少食物摄取和延缓胃排空,有利于控制体重,可以保护胰岛β细胞功能。GIP(葡萄糖依赖性促胰岛素分泌多肽)是一种可能补充GLP-1受体激动剂作用的激素。临床前研究表明,GIP可通过降低食物摄入和增加耗能来减轻体重,与GLP-1受体激动剂结合,可能对患者血糖和体重产生更大影响。

毫无疑问,Tirzepatide挑战的对象正是诺和诺德的明星药司美格鲁肽。其大型III期SURPASS项目由10项临床试验组成,计划招募超过13000例2型糖尿病患者,其中5项试验是全球性的注册研究,不仅在试验设计上与司美格鲁肽的大型III期SUSTAIN项目类似,还直接跟司美格鲁肽发起了“头对头”PK。

2020年12月,礼来公布了没有任何背景疗法下tirzepatide vs 安慰剂的SURPASS-1试验的阳性顶线结果;今年2月17日,礼来公布了二甲双胍基础上添加tirzepatide vs 德谷胰岛素的SURPASS-3试验以及在基础胰岛素基础上添加tirzepatide vs 安慰剂的SURPASS-5试验的阳性顶线结果。

SURPASS项目的各项试验于2018年末陆续启动,其中5项全球注册性临床试验的完整结果预计在2021年将先后公布,预计2022年提交上市申请。

当前GLP-1类药物是糖尿病市场仅次于胰岛素的第2大市场,全球范围内已经有8款GLP-1R激动剂上市,2020年的市场总规模达到124亿美元,但是这个市场主要被诺和诺德和礼来两个巨头霸占,合计拥有95%的市场份额。


来源:数据来源于公司财报;低于0.5亿美元的数据未显示

2020年,诺和诺德的司美格鲁肽给人的感觉可谓如日中天,市场表现上不仅每周1次皮下制剂Ozempci近乎翻倍增长达到34.5亿美元,口服制剂Rybelsu也被市场接受快速放量。而在临床开发方面,司美格鲁肽又递交减肥适应症上市申请,获得NASH突破性疗法,启动阿尔茨海默病大型III期临床,成为业内当红明星。

单凭度拉糖肽,礼来显然很难在司美格鲁肽的凌厉攻势下守住优势,最畅销GLP-1降糖药的皇冠迟早交出,因此不得不继续准备后手寻找对抗司美格鲁肽的新武器,tirzepatide也成为其重金下注的资产。除了糖尿病之外, Tirzepatide 也正在作为非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的潜在治疗方法进行开发。

赢得与司美格鲁肽的头对头III期试验是tirzepatide临床开发中的关键胜利。礼来糖尿病业务负责人Mike Mason表示:“美国2型糖尿病患者有90%存在超重或肥胖,我们希望能够开发出同时满足患者降糖和减重作用的新疗法。tirzepatide与司美格鲁肽的头对头III期研究结果超出了我们的预期,让我们更加坚信3个剂量的tirzepatide都能成为2型糖尿病患者的治疗新选择。”

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