▎药明康德/报道

编者按

在近日举办的2021药明康德全球论坛上，40多名行业顶尖意见领袖跨越时空，分享经验教训以及对未来创新机遇的独到见解。为期3天的精彩讨论吸引了全球超过6000名生物医药行业同道线上参会。

为了便于更多新老朋友领略、重温专家洞见，药明康德内容团队近期将持续推出论坛所有10场讨论的文字实录。第5篇的讨论主题为“癌症攻坚20年：下一个突破在何方？”更多报道请持续关注“药明康德”公众号。

过去几十年，我们在癌症新药研发方面取得了巨大的进步，但临床上仍有诸多需求没有得到满足。未来20年，哪些创新技术会改善早诊早治的格局？癌症新药研发，我们又会在哪些方面取得“突破”？消除癌症，我们如何做得更好？在Canaan Partners普通合伙人Nina Kjellson女士的主持下，阿斯利康全球执行副总裁兼肿瘤治疗领域研发总裁José Baselga博士分享了他的深刻洞见。

▲Nina Kjellson女士与José Baselga博士

癌症早筛的意义

Nina Kjellson女士：衷心感谢药明康德，让我今天有机会对话阿斯利康（AstraZeneca）全球执行副总裁兼肿瘤治疗领域研发总裁Jose Baselga博士。我是Nina Kjellson，在Canaan公司担任普通合伙人，我们在早期对多个治疗领域进行了投资，包括了从蛋白降解靶向嵌合体（PROTACs）到probodies（前体疗法）、细胞疗法、抗体和免疫肿瘤学以及广泛和精准肿瘤学等多种模式。

十分高兴能与一位科研人员、学者，同时又在产业界领导肿瘤领域新疗法发现和开发的嘉宾坐在一起。更值得一提的是，Baselga博士一直致力于乳腺癌的防治，Baselga博士也是“对抗癌症”（Stand Up to Cancer）的主要科学倡导者之一。他始终坚信，通过推进最新的具有领先水准药物的开发，如cetuximab、pertuzumab和lapatinib，将学术界和公共部门与产业界和投资界最优秀、最聪明的人才结合起来，朝着目标共同努力，我们可以做到降低治疗成本，减少癌症给患者家庭带来的个人和社会负担。

Jose，我知道你对癌症治疗的未来有很多想法，你尤其关心癌症治愈的问题。让我们来谈谈在未来的10年、20年里，我们需要怎么做才能做到治愈癌症，以及要做到这一点的大致步骤。第一步是癌症的早筛，这具体意味着什么？我们现在在癌症早筛方面处于一种什么水平？未来几年，我们又会经历些什么呢？

José Baselga博士：非常感谢你，Nina。我相信数据非常有力地证明了一点：如果想治愈癌症，我们必须对癌症做出更早的诊断，因为这个时候肿瘤负荷相对较低，患者体内癌细胞数量非常少或相对较少。这点在乳腺癌、肺癌和结肠癌中都已经得到了验证，这是事实。

我们如今所能做的任何事情，只要对早点开始癌症治疗是有帮助的，就能增加我们可以治愈患者的数量。好消息是，如今我们可以设想一个不远的未来，事实上是非常非常近的未来，我们可以更早地发现癌症。目前，我们处于通过成像技术和患者症状来诊断癌症的瓶颈期。如果患者有症状，或通过CT或磁共振成像（MRI）发现癌症症状时，那就太晚了。此时患者体内已经有太多的癌细胞。但如今，我们有诸如无细胞DNA（cell-free DNA）这样的技术，使得我们可以很早地检测出癌症。

我的主张是，我们应该在比现在早得多的时候就诊断出癌症，这个时候体内癌细胞的数量要少得多。通过对癌细胞的仔细研究，可以对癌细胞进行大规模的攻击，目标是彻底消灭它们。通过尽早诊断尽早治疗，采取更强有力的治疗方法和更聪明的治疗策略，是提高现今癌症治愈率的主要方法。

Nina Kjellson女士：从不同肿瘤类型的角度看，将血液中的无细胞肿瘤DNA与不同原发性肿瘤类型进行关联，我们有信心吗？从研发人员的角度来看，在肺癌、乳腺癌、结直肠癌或胰腺癌中，在不同类型的癌症中运用这种技术进行诊断，我们如今处于什么位置？未来5-10年内，我们又会处于一种什么位置？

José Baselga博士：关键的一点是，我们不必假设每种肿瘤都会将相同数量的无细胞DNA释放到血液中。实际上，很可能是那些不释放无细胞DNA的肿瘤比那些释放无细胞DNA的肿瘤杀伤力更小。这方面的研究还刚起步，坦率地说，我们不知道这个问题的答案，虽然回答这个问题是绝对必要的。但我们知道的是，在很大一部分会导致患者死亡的癌症中，我们可以检测到无细胞DNA的存在。

例如，我们可以在肺癌、卵巢癌、前列腺癌、胰腺癌、其他消化道肿瘤中检测到无细胞DNA。这些都是致命的癌症，很有可能当肿瘤变得致命时，才可以检测到无细胞DNA。例如，在乳腺癌中，三阴性乳腺癌患者体内无细胞DNA的含量要远远高于激素受体（雌激素受体或孕激素受体）阳性和HER2阳性患者。我只是在举例（并不是准确的数字），如果要估算的话，70%的致命癌症中，我们可以从中检测到无细胞DNA。

癌症治疗会有哪些改变？

Nina Kjellson女士：这就到了下一步。对于癌症非常早期的检测和诊断之外，我们应该在肿瘤仍处于最不成熟的形态（癌细胞大规模分化或转移前）时对其进行干预，也就是你所说的治疗，更强有力的治疗。那你所说的深度治疗具体是指什么呢？为了能够获得显著和持久的肿瘤应答，你认为如今和即将到来的治疗模式会是什么，我们在过去20年中看到的和未来20年会有什么不同？

José Baselga博士：在我看来，想要做到深度治疗或者更强有力的治疗，可以通过几种方式来实现。在肿瘤弱点非常明确的情况下，我们应该选择针对这种弱点的药物，完全杀死癌细胞。我正在想那些存在于癌症进化中的主要突变，例如EGFR突变。我不确定你是否看到我们发表的相关研究数据，早期接受EGFR抑制剂治疗的患者，很高比例仍然存活，这是非比寻常的。同样的，像PFC激酶突变、AKT突变和PTEN缺失这些因子，是癌症发展早期的关键因素。对我来说，这是非常重要的一部分。

Nina Kjellson女士：这些是高度靶向的。

José Baselga博士：是的，是靶向的。对于没有主要突变（truncal mutations）的癌症，我们也不必感到绝望。在这种情况下，我们可以使用抗体偶联药物（ADCs）。抗体偶联药物具有强大的杀伤力，它们不仅可以杀死与它们结合的癌细胞，还会消灭附近的癌细胞。所以，治疗癌症另一种强有力的方式是抗体或抗体偶联药物。或者使用其他免疫偶联物。你可以找到合适的方式，通过向癌细胞递送强有力的有效载荷，可以将癌细胞杀死，同时大多数情况下，对健康的细胞没有副作用。

Nina Kjellson女士：我们应该为此感到兴奋吗？抗体偶联药物和放射免疫疗法，当你还在研究生院时就已经存在了。为什么我们现在要对它们的未来感到兴奋？有什么新的变化吗？

José Baselga博士：关于这些方法，我们已经学到了很多东西，明白了这些概念强大的潜力。但比概念更重要的是如何应用它们，将什么新的东西融入这些概念中。在抗体偶联药物中，我们学到的是“弹头”部位不一定需要是最强效的，我们可以采用更明智的做法。例如，通过选择使用恰当的连接子，我们可以使抗体和偶联药物在进入细胞后分离。我们对抗体还有其他很多东西都有了新的了解。

现今，抗体偶联药物有许多方面使我感到兴奋，比如我们用Enhertu治疗乳腺癌患者的研究结果。在接受五线治疗的患者中，通过ADC药物Enhertu治疗，患者无进展生存期为20个月。曾经，在一线治疗研究中，也就是我领导的CLEOPATRA研究中，我们使用HER2靶向药赫赛汀（Herceptin）、化疗和其他药物，效果很好。这是标准治疗，一线治疗的患者无进展生存期为18个月。

如今，我们在五线治疗中也实现了20个月的无进展生存期，而我们原以为，患者在五线治疗中对药物的反应已经很小了。这时你开始思考，如果（把创新疗法）用在一线治疗，会发生什么？而治疗的结果让我难以置信，疗效非常的持久和强效。

Nina Kjellson女士：在这些新的深度治疗中，研发推动了更好的整体反应和更持久的反应，虽然并不是在所有患者都是如此，虽然仍达不到我们希望看到的持续缓解时间。从尽早检测出疾病的角度看，你觉得生物标志物和分子特征扮演了什么角色？你是否考虑将其纳入临床试验中，使你能够在入组或治疗过程中找到一种更快、更好的方法，为患者提供最好的治疗？

José Baselga博士：这是一定的。

Nina Kjellson女士：能给我们举一个例子吗？

José Baselga博士：当然，例子有很多。例如我们现在的治疗方式，在治疗转移性癌症患者时，我们使用一种治疗方法，以化疗为例，几个月后我们才检查治疗效果，例如8周后、2个月后、3个月后，来看治疗是否有效。也就是说，只有到2-3个月后我们才知道治疗的效果，这非常惊人。我是说，如果你仔细想想，你是不会选择这么做的，对于自己的健康，你不会用3个月的时间来检验治疗是否有效。现在，我们有无细胞DNA，在几天内，中位数为8天的时间内，患者就会知道无细胞DNA的水平是下降还是上升还是保持稳定。

运用这种方法，你可以很早就检测到治疗有效的迹象，如果不起作用，你可以在几天内改变治疗方法，而不是等到3个月后才这么做。所以我想设想一个未来的情况，这只是我的假设，但我认为是有可能的，你首先接受一种治疗，检查体内的无细胞DNA。如果事情没有按照你希望的方式发展，你可以根据自己的想法或基于某些算法，将新的疗法和第一个疗法结合起来。直到你看到无细胞DNA下降，你就可以正式确定治疗起效了。

更简单来说，我们正在做的是，在患者治疗失败之前就进行临床试验，我们跟踪无细胞DNA，如果无细胞DNA没有下降，我们不会等待，而是会很快开始一种新的疗法，我认为这是未来的治疗方式。

Nina Kjellson女士：我们要寻找的信号是只反映肿瘤本身，还是也反映肿瘤微环境等其他肿瘤相关信息，还是有其他你要寻找的信号？我们已经习惯于使用成像和CEA标志物作为判断治疗反应的工具。但是这些信号的适用范围有多广呢？它们可以作为广泛使用的标志物吗？与小型生物技术公司相比，在利用产生大量分子和生物标志物的数据来指导新药研发方面，你认为这些工具会在多大程度上为大型医药公司带来优势呢？

José Baselga博士：事实上，我认为恰恰相反。由于研发平台可以被广泛应用，研究正在越来越普遍。如今，如果一家小公司足够聪明，你也可以拥有无限潜能。因为小公司可以更快速地完成实验，很灵活。我不认为大型医药公司的能力和资源必然有绝对优势。你可以非常聪明地应用你的资源。所以，我认为事实并非如此。

Nina Kjellson女士：在你看来，相较于通过标志物或信号的绝对存在来获得信息，在多大程度上，研发洞见是通过数据科学和推理获得的？当你观察肿瘤特征曲线的斜率时，例如，无细胞DNA的曲线，相对于来自许多患者收益的大量数据、多个放大信号的试验，使用绝对值的好处有多少？通过使用数据科学和生物信息学来补充分子生物学和生物标志物，在你看来这样的未来会有多么值得期待呢？

José Baselga博士：我认为科学涵盖了研发的所有方面，从早期发现到临床试验，在新药发现过程的每一个不同步骤，我们都需要强大的数据科学来提高正确率。例如，在如今的临床试验中，我们已经纳入了庞大的科学数据团队，我们所做的就是观察真实世界的证据，并试图理解患者在现实中对治疗的反应。在许多临床试验中，我们对结果感到惊讶，但令我们感到惊讶的不是试验药物组，而是对照组的结果。我们应该充分理解对照组正在发生什么。

通过真实世界的证据，数据科学将使我们能够进行更小规模的临床试验，并使更多研究得出阳性结果。找到对治疗标准不敏感的癌症患者特征，可以丰富我们的患者群。最终，我们把传统意义上不同类型的癌症患者都归为一类。我们会涵盖肺癌患者、乳腺癌患者，甚至是三阴性乳腺癌患者和HER2阳性乳腺癌患者，患者组成会比这复杂得多。我认为数据科学将使我们能够创造这些算法，来帮助我们设计此类试验。

Nina Kjellson女士：考虑到治疗周期的复杂性和潜在的成本，你认为随着技术的进一步发展，包括细胞疗法和个体化的癌症疫苗在内，个体化的自体疗法在治疗实体瘤方面处于一种什么位置？在未来，这些方法会因为复杂性和成本问题而成为治疗的最后选择，还是会成为治疗的首选方法，发挥它们最大的作用？

José Baselga博士：这是一个非常难回答的问题。我们已经见识到细胞疗法是非常有效的。如果在相关研究中，使用了正确的组合，并使用了正确的CAR-T细胞构造设计，治疗效果会非常好。对我来说，细胞疗法承载着很多希望。现在，我们需要开始在临床试验中，在现有治疗难以起作用的患者身上尝试使用这种方法。因为我们已经有了一些治疗方法，并且我们已经有了一些比较安全的治疗方法，这些疗法有良好的获益-风险比。但这只是个开始，如果可以使细胞疗法更安全、更易于使用、成本更低，我认为临床应用是可能的。

Nina Kjellson女士：这是我们的终极目标。

José Baselga博士：完全同意，细胞疗法将在未来癌症的治疗中扮演重要的角色。

预防和消除癌症，还需要哪些努力？

Nina Kjellson女士：我们已经讨论了癌症的检测，讨论了在癌症早期及时选择治疗靶标并使用正确的治疗方法，从而获得最有效的治疗反应，以及当治疗没有效果时快速调整和改变治疗方案。我知道，在你未来对癌症治疗的构想中，另一个重要因素是系统生物学的快速发展，以及更好地理解所有驱动癌症生长和适应的因素，因为这些因素最终导致癌症的扩散。为了解决这种（因素之间的）相关性问题，像阿斯利康这样杰出的研究组织正投入大量的时间开展相关的研究，这些努力的成果以及其他许多来自产业界和学术机构的工作肯定会是未来20年非常令人兴奋的一部分。

在结束前，我认为我们还应该讨论下如何预防和消除癌症，这也是我们一直在努力解决的问题。我们也要讨论如何缩小癌症发病和结局的差异和差距，尤其是在少数群体中，尤其是在美国。尽管有如此有效的工具，但总体而言，结直肠癌检测和HPV疫苗接种比例仍然很低。

在公平性方面看，另一个关键问题是临床研究所纳入人群的代表性，无论是基因组或真实世界证据，或是我们用来告知我们工作的数据集，或是在临床试验中的数据，这些是否有足够的代表性？你如何看待我们的行业和科学在公平性、多样性和代表性方面的改善呢？

José Baselga博士：正如你所提到的，我们还有很多工作要做，最大的问题之一是我们提供医疗服务的质量，除此之外的问题还有在不同群体中缺乏获得相同治疗方法的机会，以及研究代表性的缺乏等。所以我们在肿瘤学部门内部制定了一个计划，我们将以一种可以代表现实社会中少数人群比例的方式来纳入研究人群，只是为了确保可以将所有人都纳入其中。这是第一点。另一件非常重要的事情是与不同的团体合作，成为这些团体的一部分，并试图非常清楚地了解他们的需求是什么。

我认为你是对的，但对于此我也是乐观的。结肠癌症筛查确实很难，但是如果有一天我们可以通过抽血完成结肠癌症筛查，会发生什么呢？如果我们简化检测方法，如果我们让更多的人能够获得这种检测方法，我们会大大扩展现有的检测人群。

在阿斯利康，我们今年已经做出了巨大的努力来满足所有这些需求，我们将监测这些举措带来的变化。这不容易，但我认为这是一个过程，一个需要我们全力以赴的过程。

Nina Kjellson女士：正如你所指出的，这确实是一个需要政策支持和全力以赴的过程，甚至需要科学和技术的支持。Jose，畅想未来20年攻克癌症，你还有什么想法或行动呼吁想和我们分享吗？

José Baselga博士：如果说最后分享的想法的话，那就是事情会变得更好。癌症的治愈率将会增加，而且会显著增加。但是，一些最重要的原则不会改变，最重要的原则是远离任何可能增加发病率的东西。此外，任何可以提高癌症早期发现率的东西都应该被加入到我们的健康检查中。如果我们能做到这点，这将会带来巨大改变。

事实上，我们正在思考的一件事情是，我们还没有完全做到，但非常令人兴奋，那就是我们正在考虑，针对恶化前的疾病做出一些努力。如果有一些证据已经告诉我们有恶化风险，我们为什么需要真的等到它发生呢？我认为，治疗恶化前的疾病，是非常令人兴奋和有雄心的想法。

Nina Kjellson女士：太好了。很高兴能和你交谈，感谢你为这个行业和患者做出的贡献，祝你在未来的20年里好运。

José Baselga博士：谢谢