今天荷兰生物技术公司NewAmsterdam Pharma宣布获得1.96亿美元A轮融资，主要用于从安进收购的CETP抑制剂obicetrapib 的三期临床试验。现在这个药物有两个二期临床正在进行，关键的三期临床预计今年第四季度开始。Obicetrapib 是2015年安进以15亿美元从Dezima收购的产品，但没买多久这个领域就发生几起空难、令安进放弃该产品。NewAmsterdam去年收购了这个产品，其CSO John Kastelein当年曾经在这个项目上、所以对这个产品非常了解。本轮融资由Morningside Ventures 和Ascendant BioCapital领投。

药源解析

这个故事令人立即想起令JAK2抑制剂fedratinib（商品名Inrebic）起死回生的John Hood和其它几例锲而不舍终成正果的案例，但是CETP可是有所不同。和其它机理看着前途无望、但无人能预测成败不同，CETP是个类似粉状蛋白抗体令无数先辈抛头颅洒热血的靶点。辉瑞的torcetrapib是第一个进入三期临床的CETP抑制剂，结果因为死亡率高于对照被提前终止，导致CEO解职、一个重要分部关闭。当时升高血压副作用被当作替罪羊祭旗。罗氏的dalcitrapib因为升高HDL效果有限很早退出，礼来的evacitrapib进入三期、但对CV风险无改进而终止。只有默沙东的Anacetrapib在三期临床REVEAL试验降低9%相对风险，但因为疗效轻微默沙东并未递交上市申请。

但是Ana的长期跟踪显示CV风险随时间延长而变得更加显著，据估计这个产品可能降低20%的CV风险。另外现在认为当年追逐HDL是个错误，CETP抑制剂的CV收益可能主要来自LDL的降低、而不是HDL的升高。而在所有CETP抑制剂中obi的LDL疗效最好，在二期临床中降低48%的LDL，相比较ana在REVEAL中只降低18%的LDL。更重要的是如果LDL是疗效来源，那么临床试验可以选择性招募LDL失控患者、更增加了成功率。现在obi已经重新包装成降低ApoB 和LDL新药。

虽然HDL假说现在看是个很不靠谱的假说、而LDL假说则是最可靠的医学假说之一，但是这并不等于obi前进的道路已经完全清楚了。和其它CETP抑制剂类似，obi也是一个高度脂溶性化合物、也有特氟龙一样的高氟含量。高脂溶性化合物一是可能在体内蓄积、ana曾经有患者停药四年体内还有残存药物，二是可能有脱靶副作用。Torcetrapib那样的毒性只能在大型三期临床中检测得到，与血压的关系目前还只是一个假说、所以难以监测和预测。Obi是个年纪不小的化合物，专利寿命所剩无几。最关键是LDL市场现在如同降糖药一个萝卜一个坑，论价格有十来个专利过期他汀、论疗效有PSCK9抗体和RNAi。PSCK9抗体能三年降低15%的CV风险，这对obi是个难度不小的考验。PSCK9药物安全性非常好，降LDL基本不用考虑副作用，但obi要重复48%的LDL疗效需要冒多大安全性风险？

当然这些投资者和创业者也都是行家里手，如此豪赌一是心血管疾病仍然是最致命的疾病，尽管PCSK9已有两个抗体和一个半年一针的RNAi药物、仍有Verge这样的公司在开发一针永逸的基因编辑疗法，这是个少见的big enough for all的市场。二也是哪个机理都不容易，这本来就是个高风险行业。